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Patologia mammaria
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Palcoscenico affollato
Palbo-, Ribo, Abema-...aggiungi ciclib è il gioco è fatto. La scena del trattamento di I linea del carcinoma mammario HR+ HER2- è calcata dai tre agenti inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti. Tre studi randomizzati e, in tutti e tre i casi, vantaggio in termini di progression free survival . Tuttavia, ancora molto rimane da esplorare. Soprattutto saranno da individuare i criteri per la scelta a favore di un inibitore rispetto ad un altro. Impresa prevedibilmente ardua.
Goetz MP, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 [Epub ahead of print]
Abemaciclib, un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti 4 e 6, ha dimostrato efficacia in monoterapia e in combinazione con il fulvestrant nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali (HR+) e negativo per HER2 (HER2-).
Lo studio MONARCH 3 è uno studio randomizzato (2:1), di fase III in doppio cieco che ha confrontato le seguenti terapie
- Abemaciclib (150 mg 2 volte die per os, senza interruzione) + un inibitore dell’aromatasi non steroideo (letrozolo 2,5 mg die o anastrazolo 1 mg die per os) (N=328)
- Placebo + un inibitore dell’aromatasi non steroideo (N=165)
in 493 donne in post-menopausa con carcinoma mammario HR+ HER2- in stadio avanzato che non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico per la malattia metastatica.
Principali caratteristiche della popolazione al basale:
• 261 (52.9%) pazienti con malattia viscerale
• 196 (39.8%) pazienti con malattia de novo
• 230 (46.7%) pazienti pre-trattate con endocrinoterapia neo-adiuvante/adiuvante
• 135 (27.4%) pazienti pre-trattate con inibitore dell’aromatasi in fase neo-adiuvante/adiuvante
Obiettivo primario: progression-free survival
Obiettivi secondari: tasso di risposta e sicurezza.
Un’analisi ad interim era stata pianificata dopo 189 eventi.
La maggioranza (79.1%) delle pazienti ha ricevuto letrozolo. Al momento del cut-off per l’analisi ad interim,162 (49.4%) pazienti nel braccio abemaciclib e 64 (38.8%) nel braccio placebo erano ancora in trattamento.
Le pazienti trattate con abemaciclib hanno ricevuto una mediana di 16 cicli di terapia rispetto ai 15 cicli del braccio placebo.
La mediana della dose intensity relativa è stata dell’86% per abemaciclib e del 98% per il placebo.
Una riduzione di dose per tossicità è occorsa in 142 (43.4%) pazienti in terapia con abemaciclib e in 10 (6.2%) pazienti in terapia con placebo.
L’interruzione di abemaciclib a causa di effetti collaterali è avvenuta in 184 (56.3%) pazienti mentre l’interruzione del placebo si è verificata in 31 (19.3%) pazienti.
In totale, 64 (19.6%) pazienti nel braccio abemaciclib e 4 (2.5%) pazienti nel braccio placebo, rispettivamente, hanno sospeso definitivamente la terapia per tossicità.
La causa più frequente di sospensione definitiva del trattamento è stata la progressione di malattia (91 [27.7%] pazienti in corso di abemaciclib e 86 [52.1%] pazienti in corso di placebo).
Una mediana di progression-free survival significativamente più lunga è stata osservata nel braccio con abemaciclib rispetto al braccio con placebo (hazard ratio, 0.54; 95%IC, 0.41-0.72; P = .000021; mediana: non raggiunta verso 14.7 mesi).
Nelle pazienti con malattia misurabile, il tasso di risposte obiettive è risultato significativamente maggiore con abemaciclib (59% vs 44%; P = .004).
In termini di effetti collaterali, la diarrea è emersa come l’evento avverso più frequente correlato all’inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti (81.3%), sebbene sia stata per lo più di grado 1 (44.6%). Nel confronto vs placebo, le tossicità di grado 3-4 più frequenti con abemaciclib sono state la neutropenia (21.1% vs 1.2%), la diarrea (9.5% vs 1.2%) e la leucopenia (7.6% vs 0.6%).
Abemaciclib associato a un inibitore dell’aromatasi non steroideo è il terzo inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti ad affacciarsi sulla scena nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario HR+ HER2- in stadio avanzato.
Il beneficio è evidente sia in termini di progression-free survival che di tasso di risposta.
Le peculiarità di abemaciclib sono la somministrazione frazionata in due dosi giornaliere senza interruzione e, in base ai test enzimatici la sua potenza 14 volte maggiore nei confronti di CDK 4/ciclina D1 rispetto a CDK 6/ciclina D3.
In termini di effetti collaterali, abemaciclib si differenzia da palbociclib e da ribociclib per una maggiore incidenza di diarrea. Nello studio MONARCH 3, il trattamento antidiarroico prevedeva la sospensione di abemaciclib fino a risoluzione della diarrea o ad una riduzione del grado di tossicità (raggiungimento di un grado 1).
Agenti antidiarroici come la loperamide erano raccomandati al primo esordio della diarrea. Una seconda insorgenza di diarrea o una tossicità di grado elevato richiedevano la riduzione di dose. In tal modo, la maggior parte (83.8%) delle pazienti con un’iniziale diarrea di grado 2 o 3 non ha sviluppato un episodio successivo della stessa gravità o di gravità maggiore.
Palcoscenico affollato, quindi, e di bravi attori. Bisognerà decidere chi eleggere a protagonista.
