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Patologia mammaria
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Palmarès di prima linea
Nel panorama terapeutico del carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, l’introduzione degli inibitori di CDK4/6 ha rappresentato una rivoluzione clinica. Tuttavia, mentre i trial registrativi hanno consolidato l’efficacia di ciascuna molecola rispetto all’endocrinoterapia (ET) da sola, la scelta tra palbociclib, ribociclib e abemaciclib in prima linea rimane spesso influenzata da preferenze personali, profili di tollerabilità e contesti clinici specifici. Lo studio PALMARES-2 affronta una delle domande più attese della comunità oncologica: esistono differenze reali di efficacia tra questi tre farmaci nella pratica clinica quotidiana? Con un impianto osservazionale solido e una numerosità senza precedenti, questo studio multicentrico italiano mette a confronto i tre inibitori, mirando a colmare il vuoto di evidenze comparative head-to-head. Il disegno statistico rigoroso, il lungo follow-up e le analisi per sottogruppi rendono i risultati molto interessanti. Scopriamoli insieme.
Provenzano L, et al. Real-world effectiveness comparison of first-line palbociclib, ribociclib or abemaciclib plus endocrine therapy in advanced HR+/HER2- BC patients: results from the multicenter PALMARES-2 study. Ann Oncol 2025; doi: 10.1016/j.annonc.2025.03.023.
PALMARES-2 è uno studio osservazionale, multicentrico, retrospettivo/prospettico, condotto in 18 centri oncologici italiani, con l’obiettivo di confrontare l’efficacia reale di palbociclib, ribociclib e abemaciclib in combinazione con ET in prima linea per carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-. Sono state incluse pazienti che hanno iniziato la terapia tra gennaio 2016 e settembre 2023.
- Endpoint primario: real-world progression-free survival (rwPFS);
- Endpoint secondari: TTNT-D, TTC-D e OS.
La popolazione in studio comprendeva 1982 pazienti: 789 trattate con palbociclib, 736 con ribociclib e 457 con abemaciclib. La casistica è stata raccolta consecutivamente, con un follow-up mediano di 31.3 mesi. Le decisioni terapeutiche (farmaco, ET associata) erano lasciate al giudizio del clinico.
Le analisi statistiche includevano modelli di regressione di Cox multivariati per rwPFS, aggiustati per numerose variabili prognostiche (età, PS, tipo di malattia metastatica, sottotipo luminale, sensibilità endocrina, sedi metastatiche, etc.), e analisi con inverse probability of treatment weighting (IPTW) per bilanciare le coorti. Inoltre, sono state condotte analisi per sottogruppi clinicamente rilevanti: pazienti premenopausali, anziane (>75 anni), con malattia luminal B-like, de novo metastatica, malattia ossea esclusiva, metastasi epatiche, ECOG ≥1, sensibilità o resistenza endocrina.
I dosaggi dei farmaci erano quelli standard: palbociclib e ribociclib 125 mg/die e 600 mg/die rispettivamente (21 giorni on/7 off), abemaciclib 150 mg BID continuativo. L’ET associata era selezionata a discrezione del clinico, comprendendo IA o fulvestrant con eventuale soppressione ovarica.
Nel follow-up mediano di 31.3 mesi, la rwPFS mediana globale è risultata di 34.1 mesi. In analisi multivariata, sia abemaciclib che ribociclib sono stati associati a un miglioramento significativo della rwPFS rispetto a palbociclib:
- abemaciclib vs palbociclib: aHR 0.76; 95% CI 0.63–0.92; p = 0.004
- ribociclib vs palbociclib: aHR 0.83; 95% CI 0.73–0.95; p = 0.007
- abemaciclib vs ribociclib: aHR 0.91; 95% CI 0.73–1.14; p = 0.425
Questi risultati sono stati confermati anche nell’analisi IPTW (abemaciclib vs palbociclib HR 0.78, p = 0.015; ribociclib vs palbociclib HR 0.83, p = 0.02).
In pazienti con malattia endocrino-sensibile, solo abemaciclib ha dimostrato superiorità rispetto a palbociclib (aHR 0.75; 95% CI 0.64–0.87; p < 0.001). Nella malattia endocrino-resistente, sia abemaciclib che ribociclib si sono rivelati superiori (aHR 0.77 e 0.75, rispettivamente, entrambi p < 0.01).
Le analisi di sottogruppo hanno evidenziato:
- Premenopausali: abemaciclib vs palbociclib aHR 0.59; p = 0.013; ribociclib vs palbociclib aHR 0.57; p < 0.001
- De novo metastatico: abemaciclib vs palbociclib aHR 0.52; p < 0.001
- Luminal B-like: abemaciclib vs palbociclib aHR 0.76; p = 0.002
- ECOG ≥1: abemaciclib vs palbociclib aHR 0.74; p = 0.048
Per quanto riguarda la sopravvivenza globale (ancora immatura), abemaciclib e ribociclib sono stati associati a una riduzione del rischio di morte rispetto a palbociclib (aHR 0.85 e 0.83 rispettivamente, entrambi p < 0.015).
Il PALMARES-2 fornisce una interessante valutazione comparativa degli inibitori di CDK4/6 nel carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, offrendo per la prima volta dati solidi e sistematici in uno scenario real-world. In un contesto in cui l’efficacia delle tre molecole era stata dimostrata solo indirettamente attraverso confronti contro l’endocrinoterapia, questo studio colma un vuoto importante, portando evidenze concrete a supporto di scelte terapeutiche più informate e personalizzate. Abemaciclib e ribociclib emergono come opzioni più efficaci rispetto a palbociclib in termini di sopravvivenza libera da progressione, sia nella popolazione generale che in specifici sottogruppi a prognosi peggiore.
In particolare, abemaciclib mostra una performance clinicamente rilevante in pazienti con malattia endocrino-sensibile, de novo metastatica, luminal B-like o ECOG ≥1. Ribociclib si distingue soprattutto nelle donne premenopausali e nei casi con metastasi epatiche, consolidando quanto già osservato nei trial registrativi. Palbociclib, pur dimostrando un profilo di efficacia inferiore nella maggior parte dei contesti, mantiene un ruolo potenzialmente rilevante nei pazienti più anziani o con malattia a bassa aggressività, grazie alla sua tollerabilità e maneggevolezza.
Nonostante le limitazioni intrinseche a ogni studio osservazionale – tra cui la mancata randomizzazione, la possibile eterogeneità nella valutazione della progressione e la diversa tempistica di approvazione dei farmaci – l’accuratezza dell’analisi statistica, l’uso di modelli multivariati e l’approccio IPTW conferiscono robustezza alle conclusioni. Inoltre, la coerenza dei risultati tra endpoint diversi e nelle analisi per sottogruppi rafforza ulteriormente la validità dei dati.
In definitiva, PALMARES-2 ridefinisce il ruolo dei CDK4/6i nella pratica clinica quotidiana, supportando un approccio terapeutico più razionale e individualizzato. Il lavoro merita un sentito plauso agli autori – in particolare al primo autore dott. Leonardo Provenzano e al coordinatore dello studio, il professor Claudio Vernieri – per aver saputo guidare un'analisi di tale complessità con metodo e visione clinica.
