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Patologia mammaria
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Patritumab deruxtecan: ADC anti-HER3 dalle grandi promesse
Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico umano 3 (HER3), composto da un anticorpo monoclonale anti-HER3 interamente umano (patritumab) legato in modo covalente a un inibitore della topoisomerasi I tramite un linker clivabile basato su un tetrapeptide stabile e selettivo per i tumori. Lo studio TOT-HER3 ne valuta l'attività biologica e l'attività clinica in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario operabile HER2-negativo.
Oliveira M, et al. Patritumab deruxtecan in untreated hormone receptor-positive/HER2-negative early breast cancer: final results from part A of the window-of-opportunity SOLTI TOT-HER3 pre-operative study. Ann Oncol 2023;34(8):670-680.
Lo studio TOT-HER3 è uno studio window-of-opportunity che mira a valutare l'attività biologica, misurata dallo score CelTIL [-0.8 x cellularità tumorale (in %) + 1.3 x linfociti infiltranti il tumore (TIL) (in %)], e l'attività clinica di HER3-DXd durante il trattamento pre-operatorio a breve termine (21 giorni) in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario operabile HER2-negativo.
Pazienti con carcinoma mammario HR-positivi/HER2-negativo non precedentemente trattate sono state assegnate a una di quattro coorti in base all'espressione basale dell'mRNA del gene ERBB3. Tutte le pazienti hanno ricevuto una dose di HER3-DXd di 6.4 mg/kg.
L'obiettivo principale era valutare la variazione dal basale dello score CelTIL.
In totale, sono state selezionate 139 pazienti, di cui 120 hanno fornito campioni disponibili per la valutazione centrale dell'espressione dell'mRNA di ERBB3, e 78 sono state arruolate nello studio
Popolazione in studio (n = 78): età media 52 anni (intervallo 29-78 anni); 44 pazienti (56%) in stato premenopausale, prevalenza di grado tumorale 2 (57%) e di istotipo duttale infiltrante (75%). Dimensione media tumorale: 21 mm (range tra 10 e 100 mm).
I tumori delle pazienti erano distribuiti nei gruppi di espressione dell'mRNA di ERBB3, con 15 pazienti nel gruppo a ultra-bassa espressione e 21 pazienti ciascuno nei gruppi a bassa, media e alta espressione dell'mRNA.
In totale, 77 pazienti erano valutabili per l'efficacia. È stata osservata una variazione significativa nel punteggio CelTIL, con un aumento mediano rispetto al basale di 3.5 (intervallo interquartile, da -3.8 a 12.7; P = 0.003). Tra le pazienti valutabili per la risposta clinica (n = 62), è stato osservato un tasso di risposta del 45% (misurazione del tumore tramite calibro), con una tendenza a un aumento del punteggio CelTIL nelle pazienti responder rispetto alle non responder (differenza media, +11.9 versus +1.9). La variazione nel punteggio CelTIL era indipendente dai livelli basali dell'mRNA di ERBB3 e dalle proteine HER3.
Sono state osservate modifiche genomiche, compreso un cambiamento verso un fenotipo tumorale meno proliferativo basato sui sottotipi PAM50, soppressione dei geni di proliferazione cellulare e induzione di geni associati all'immunità.
Eventi avversi correlati al trattamento sono occorsi nel 96% delle pazienti (14% di grado ≥3), principalmente nausea, fatigue, alopecia, diarrea, vomito, dolore addominale e neutropenia.
In pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-, una singola dose di HER3-DXd è associata a una risposta clinica, a un aumento dell'infiltrato linfocitario e alla soppressione della proliferazione.
Nella parte A dello studio SOLTI-TOT HER3, una singola dose di HER3-DXd ha fatto aumentare l'infiltrato linfocitario e ha determinato un tasso di risposta complessivo del 45.2%. Si è osservata un infiltrato più pronunciato in pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica completa o parziale dopo una singola dose di HER3-DXd rispetto a coloro che hanno sperimentato una stabilità di malattia. Le analisi di sottogruppo hanno rivelato che i sottotipi tumorali non luminali o un punteggio di base ROR PAM50 elevato erano associati a una maggiore risposta CelTIL rispetto ai tumori luminali o ai punteggi ROR medio/bassi.
TOT-HER3 è il primo studio che dimostra l'attività clinica e biologica di un ADC mirato a HER3 nel carcinoma mammario in stadio precoce HR-positivo/HER2-negativo.
I risultati sulla sicurezza sono simili a quelli precedentemente riportati nel contesto metastatico. L'incidenza di eventi avversi di grado ≥3 nel TOT-HER3 è stata inferiore rispetto a quella osservata nel contesto della malattia in stadio avanzato o metastatico, ma le pazienti hanno ricevuto una sola dose di HER3-DXd.
