Patologia mammaria
Martedì, 27 Ottobre 2015

Mettiamo il platino nella piaga del DNA tumorale?

A cura di Fabio Puglisi

Carcinoma mammario metastatico triple negative e sali di platino: uno studio di fase II esplora la relazione tra ferite del genoma e beneficio terapeutico.

Isakoff SJ, et al. TBCRC009: A Multicenter Phase II Clinical Trial of Platinum Monotherapy With Biomarker Assessment in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2015;33(17):1902-9.

Le cellule tumorali con alterazioni di BRCA1 si caratterizzano per difetti nei meccanismi di riparazione del DNA mediati dalla cosiddetta "ricombinazione omologa". Un DNA che presenta queste "ferite" è più vulnerabile al danno da agenti citotossici come i sali di platino. E' stato pertanto ipotizzato che la terapia a base di platino possa essere più attiva nel trattamento della patologia triple negative, spesso caratterizzata da cellule con mutazione di BRCA1 o da cellule senza mutazione ma con difetti nella macchina della ricombinazione omologa.


Uno studio di fase  II a braccio singolo ha valutato l'attività della monoterapia con sali di platino in pazienti affette da carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato. Lo studio ha inoltre effettuato analisi traslazionali con l'obiettivo di identificare fattori biomolecolari con potenziale ruolo predittivo.

Il trattamento in studio è consistito in una terapia di prima o seconda linea con cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino 6AUC, in base alla scelta del medico, somministrata ogni 3 settimane.

Coprimary endpoint:

  • tasso di risposte obiettive (response rate, RR)
  • predizione della risposta in base all'espressione dei geni p63/p73

Endpoint secondari:  

  • tossicità
  • RR da cisplatino verso carboplatino
  • RR nei diversi sottogruppi molecolari, inclusi i portatori di mutazione BRCA1/2

 

Lo studio è stato condotto su 86 pazienti di cui 43 hanno ricevuto cisplatino e 43 carboplatino. In 69 pazienti si trattava di una terapia di I linea. 
Il tasso di risposta (RR) è stato del 25.6% (95% IC, 16.8%-36%) nell'intera casistica, del 32.6% fra le pazienti trattate con cisplatino e del 18.7% fra coloro che hanno ricevuto il carboplatino. Nel sottogruppo di pazienti con mutazione BRCA1/2 il RR è stato del 54.5%.

Nelle pazienti senza mutazione BRCA1/2 (n = 66), un'analisi traslazionale (n=32) ha esplorato la signature di instabilità genomica BRCA-like, discriminando in base alla risposta. In particolare, sono stati identificati dei punteggi differenti tra i tumori che hanno risposto alla terapia rispetto ai tumori che non hanno risposto in termini di rapporto HRD-LOH/HRD-LST  (mean homologous recombination deficiency-loss of heterozygosity/homologous recombination deficiency-large-scale state transitions): 12.68 verso 5.11.

Viceversa, non sono state osservate differenze in termini di risposta in base all'espressione di p63/p73  (n = 61), allo stato mutazionale di p53 e PIK3CA (n = 53) o al sottogruppo di espressione genica definito con PAM50 (n = 55).

Da notare che 5 delle 6 pazienti che hanno ottenuto un beneficio a lungo termine non avevano una mutazione germline di BRCA1/2 mentre in 2 casi è stato osservato un punteggio elevato del rapporto HRD-LOH/HRD-LST.

 

I sali di platino sono agenti di provata attività nel trattamento del carcinoma mammario triple negative, specie in pazienti con mutazione germiline di BRCA1/2.

Misurare la capacità di riparo del DNA può essere utile per identificare quali pazienti, in assenza di mutazione di BRCA, possono beneficiare della terapia a base di platino.

Tuttavia, sebbene i presupposti siano buoni e basati su un razionale convincente, l'assenza di studi randomizzati non consente di trarre conclusioni definitive.