Prove generali di tripla inibizione (ER, CDK4/6, PI3K): lo studio INAVO-120

I risultati dello studio INAVO-120 evidenziano come la combinazione di inavolisib con palbociclib e fulvestrant rappresenti un’opzione terapeutica promettente per pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- e mutazione PIK3CA, una popolazione con limitate alternative terapeutiche e spesso resistente alla terapia endocrina. La combinazione di questi tre agenti mira a bloccare simultaneamente le tre principali vie di segnale che guidano la progressione del tumore: ER, CDK4/6 e PI3K. L’inibizione combinata di questi pathway non solo ha dimostrato di migliorare significativamente la PFS, ma ha anche portato a una percentuale di risposta obiettiva più alta rispetto alla terapia standard, suggerendo un effetto sinergico capace di ritardare o prevenire l’insorgenza di resistenze.

Tuttavia, il miglioramento in PFS e ORR ha un costo in termini di tossicità. Lo studio ha infatti riportato un’incidenza più alta di effetti collaterali di grado 3 o superiore nel braccio inavolisib, in particolare iperglicemia, stomatite e diarrea, sebbene il tasso di interruzione della terapia a causa di effetti avversi sia stato relativamente contenuto (6.8%). Questo aspetto è cruciale, poiché dimostra che, nonostante la maggiore tossicità, la terapia è generalmente tollerabile con un’adeguata gestione degli effetti collaterali. L’iperglicemia, in particolare, rappresenta un effetto collaterale tipico degli inibitori PI3K e richiede un monitoraggio attento e, in alcuni casi, l’uso di farmaci come la metformina per il controllo glicemico.

L’editoriale associato al lavoro sottolinea come l’aggiunta di inavolisib in prima linea sia un cambio di paradigma per i pazienti con mutazione PIK3CA, ma solleva anche quesiti rilevanti sulla durata del beneficio e sul rischio di accumulo di tossicità nel lungo termine. È possibile che, per alcuni pazienti, un approccio sequenziale (prima la terapia endocrina combinata a un inibitore CDK4/6, poi un inibitore PI3K come inavolisib alla progressione della malattia) possa offrire un controllo della malattia simile con una tollerabilità migliore. Rimane da valutare se la combinazione tripla possa essere sostenibile come strategia di prima linea in pazienti più fragili o con comorbidità che potrebbero non tollerare gli effetti collaterali della terapia.

Lo studio non ha affrontato il ruolo di inavolisib in pazienti che hanno ricevuto inibitori CDK4/6 in setting adiuvante, lasciando aperti interrogativi su queste popolazioni. Inoltre, non è stata raggiunta una significatività statistica per l’OS nell’analisi ad interim, il che implica la necessità di ulteriori follow-up per valutare se il beneficio in PFS possa tradursi anche in un miglioramento della sopravvivenza globale. Sarà importante anche studiare l'efficacia di inavolisib in combinazione con altri inibitori CDK4/6 (es. ribociclib, abemaciclib) per comprendere se esistano differenze significative in termini di efficacia e tossicità.

In sintesi, INAVO-120 rappresenta un passo avanti nella gestione del carcinoma mammario HR+/HER2- con mutazione PIK3CA, introducendo una combinazione che potrebbe ridurre la progressione della malattia in pazienti con prognosi sfavorevole. Tuttavia, l’equilibrio tra benefici e tossicità richiede una valutazione personalizzata per ogni paziente, soprattutto in prima linea, con la possibilità di riservare questa combinazione a pazienti in buone condizioni generali o a quelli con un alto rischio di progressione rapida.