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Martedì, 20 Agosto 2019

Quando il carcinoma mammario prova a imitare le firme del carcinoma del colon

A cura di Fabio Puglisi

Il carcinoma mammario è una patologia eterogenea. Come in una matrioska, si parte dal più grande (la parte più superficiale, quella dei sottotipi intrinseci) per arrivare al più piccolo (la più intima parte di ciascun sottotipo molecolare). Uno studio giunge al seme dei luminali-A partendo da firme sviluppate per il carcinoma colo-rettale, e fornisce importanti chiavi di lettura per personalizzare la gestione della malattia.

Poudel P, et al. Heterocellular gene signatures reveal luminal-A breast cancer heterogeneity and differential therapeutic responses. NPJ Breast Cancer 2019;5:21.

Lo studio ha analizzato il sottotipo luminale-A, usando le firme eterocellulari dei sottotipi di carcinoma colorettale (CRC), riproducendo al contrario quanto è stato fatto applicando le firme dei sottotipi di carcinoma mammario ad altri tumori. Tale strategia si prefigge di identificare sottotipi a bassa frequenza mediante approcci definiti “supervised”.
In precedenza, i ricercatori avevano distinto i CRC in 5 sottotipi corrispondenti a tipi cellulari distinti: infiammatori, enterociti, goblet-like, stem-like, e transit-amplifying (TA).
Ai diversi sottotipi corrispondono specifiche firme geniche: cellule staminali, mesenchimali e stromali caratterizzano il sottotipo stem-like, cellule immunitarie il sottotipo infiammatorio, uno stato parzialmente differenziato il sottotipo TA, e uno stato differenziato/secretorio i sottotipi goblet-like ed enterociti. La diversità corrispondente ai tipi cellulari ha fatto definire questa categorizzazione come “eterocellulare”. Le firme eterocellulari sono state utilizzate per ri-caratterizzare i sottotipi luminali-A di carcinoma mammario.

Il classificatore eterocellulare è stato inizialmente applicato a due dataset indipendenti di carcinoma mammario (The Cancer Genome Atlas, TCGA n = 817; GSE42568, n = 104).
Sorprendentemente, le firme eterocellulari hanno evidenziato la maggiore eterogeneità nel sottotipo luminale-A che è risultato significativamente associato ai sottotipi goblet-like/enterociti e, inaspettatamente, particolarmente arricchito del sottotipo poco differenziato stem-like. Nello specifico: 45% dei luminali-A sono stati classificati come stem-like, seguiti da goblet-like (17%), enterociti (15%), infiammatori (12%), e infine TA (11%). Tali risultati sono stati ulteriormente validati su dataset aggiuntivi arricchiti di tumori con espressione di recettori estrogenici (luminali-A).

Per valutare l’associazione tra beneficio da tamoxifen e sottotipo eterocellulare è stato utilizzato un dataset con informazioni cliniche. I diversi sottotipi luminali-A hanno mostrato differenze significative (p < 0.01) in recurrence-free survival (RFS) e un trend di differenza (p = 0.07) in distant metastasis-free survival (DMFS) in pazienti trattate con tamoxifen. In particolare, la RFS a 5 anni nei diversi sottotipi è risultata come segue:

  • Stem-like 83.3% (72.8 - 95.5)
  • Goblet-like 62.3% (43.6 - 89.0)
  • Infiammatorio 78.4% (64.4 - 95.5)
  • TA 42.0% (24.7 - 71.3)

A differenza dei carcinomi del colon-retto, è stata osservata una buona prognosi in termini di RFS e DMFS per i carcinomi luminali-A con sottotipo stem-like, similmente ai sottotipi goblet-like e infiammatorio. Questo comportamento potrebbe essere attribuito a un maggior arricchimento di geni del sistema immune in un subset di campioni di sottotipo stem-like. D’altro canto, il sottotipo TA ha mostrato la prognosi peggiore in pazienti trattate con tamoxifen. Le differenze prognostiche non sono state osservate fra le pazienti non trattate. L’assenza di una differenza prognostica fra le pazienti non trattate, insieme alla cattiva prognosi rilevata fra le pazienti trattate e con sottotipo TA, suggerisce che il sottotipo TA delle forme luminali-A possa essere resistente al trattamento con tamoxifen.

Partendo da un classificatore molecolare (definito eterocellulare) sviluppato nel carcinoma del colon-retto, è stato possibile effettuare una sotto-classificazione del sottotipo luminale-A di carcinoma mammario.

Una buona quota di carcinomi luminali-A, corrispondente ai sottotipi eterocellulari infiammatorio e stem-like, è risultata avere un’alta espressione di geni dei checkpoint immunitari. Per entrambi questi sottotipi, a relativa buona prognosi, è anche ipotizzabile un beneficio dall’immunoterapia.

D’altro canto, i tumori luminali-A con sottotipo TA resistente al tamoxifen TA non esprimono geni correlati al sistema immunitario e per questi il ruolo dell’immunoterapia è verosimilmente nullo. Del resto, l’osservazione va di pari passo con quanto visto nei tumori colo-rettali con firma TA, caratterizzati da patologia con stabilità microsatellitare, quella che beneficia meno dall’immunoterapia.

Interessante l’associazione tra alcune forme di luminale-A e il sottotipo globet-like. La stessa suggerisce che, pur essendoci differenze tra il compartimento epiteliale della mammella e del colon, l’overlap nelle firme geniche potrebbe identificarsi nella comune funzione secretoria.

In sintesi, lo studio fa luce sulla patologia luminale-A identificando sottotipi a prognosi distinta. Al contempo, fornisce spunti per una personalizzazione della terapia (ruolo dell’immunoterapia, resistenza al tamoxifen).