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Patologia mammaria
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Carcinoma mammario triplo positivo: FISH ratio e hazard ratio. Quale ratio?
Quanto il grado di amplificazione di HER2 e i livelli di espressione dei recettori estrogenici influenzano il beneficio dal trastuzumab adiuvante in pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo?
Un'analisi ancillare su 3037 campioni di pazienti dell'HERA trial ha cercato di fornire una risposta al quesito.
Loi S, et al. Effects of Estrogen Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Levels on the Efficacy of Trastuzumab: A Secondary Analysis of the HERA Trial. JAMA Oncol 2016;2:1040-7.
Diversi studi suggeriscono che il beneficio dagli agenti anti-HER2 nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo differisce in funzione dei livelli dei recettori estrogenici.
Un'analisi ancillare prospettica-retrospettiva dell'HERceptin Adjuvant (HERA) trial ha esaminato la relazione tra livelli dei recettori estrogenici (ER) e di HER2 e beneficio dalla terapia adiuvante con trastuzumab dopo chemioterapia.
Caratteristiche dell'HERA trial: studio internazionale, multicentrico, randomizzato, condotto tra il 2001 e il 2005 su 5099 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce. La randomizzazione, prevedeva l'assegnazione a:
- osservazione
- un anno di trastuzumab dopo la chemioterapia
- due anni di trastuzumab dopo la chemioterapia
Le pazienti con stato dei recettori ormonali positivi ricevevano la terapia endocrina adiuvante in accordo alle linee guida locali.
Studio ancillare: L'analisi di ER (immunoistochimica) e l'analisi dello stato di HER2 (FISH ratio e copy number) sono state effettuate in 3037 pazienti (59.6%) (coorte 1). L'analisi dei livelli di trascritto dei geni ESR1 e HER2 era disponibile per 615 pazienti (12.1%) (coorte 2).
I risultati sono stati riportati ad un follow-up mediano di 8 anni.
I livelli di FISH ratio e di HER2 copy number sono risultati significativamente maggiori nelle pazienti con tumori ER-negativi (P < 0.001).
Nella coorte 1, sia in termini di DFS che di OS, un beneficio dal trattamento con trastuzumab è stato osservato in tutti i sottogruppi analizzati con l'eccezione dei casi ER-positivi con livelli bassi di FISH ratio (da 2 a <5) (DFS: 3-way ITT P per il test di interazione = 0.07; censored = 0.02; IPW = 0.03; OS ITT P value for interaction = 0.007; censored = 0.04; IPW = 0.03).
Nella coorte 2, in linea con quanto osservato nella coorte 1, un effetto predittivo del gene ESR1 è stato osservato (DFS P per il test di interazione = 0.06; OS = 0.02), In altri termini, i tumori con livelli elevati dei trascritti di ESR1 derivano meno beneficio dall'impiego del trastuzumab.
Nell'analisi "intent-to-treat (ITT)", l'hazard ratio per DFS con l'impiego del trastuzumab è risultato pari a 0.89 nel sottogruppo ER+ con bassi livelli di FISH ratio rispetto all'hazard ratio di 0.73 nei restanti 3 gruppi.
Pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo e stato di ER positivo in immunoistochimica derivano meno beneficio dal trastuzumab dopo la chemioterapia se hanno livelli bassi di "FISH ratio" (da 2 a <5) e livelli alti di ESR1.
Questi dati riflettono l'eterogeneità di beneficio osservata con la terapia anti-HER2 a sua volta espressione di una eterogeneità biologica (forme luminal-like vs forme HER2-driven).
Possono questi risultati essere considerati "practice changing"? Come commentato nell'editoriale di accompagnamento, la risposta è no. Dobbiamo continuare a trattare con trastuzumab le pazienti con carcinoma mammario "triple positive" indipendentemente dall'entità dell'hazard ratio.
