- Sei qui:
-
Home
-
Patologia mammaria
- Quel profilo nascosto...
Quel profilo nascosto...
Dietro alla semplice diagnosi di carcinoma mammario "triple negative" si nascondono profili molecolari distinti. A ciascuno di essi corrispondono comportamenti clinici e sensibilità terapeutiche differenti. La targeted therapy arriva anche per queste forme tumorali: è una promessa.
Bareche Y, et al. Unravelling triple-negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis. Ann Oncol 2018 [Epub ahead of print]
Il carcinoma mammario triple negative è il sottogruppo di tumore mammario con minori opportunità di trattamento non essendo stati identificati target molecolari specifici.
Tuttavia, recentemente, le analisi dei profili di espressione genica hanno migliorato la comprensione della biologia di queste forme tumorali, distinguendo almeno 6 sottocategorie distinte:
- Basal-like 1 (BL1)
- Basal-like 2 (BL2)
- Immunomodulatoria (IM)
- Mesenchimale (M)
- Mesenchimale stem-like (MSL)
- Luminale con espressione dei recettori androgenici (LAR)
È di interesse clinico-scientifico valutare il significato delle alterazioni molecolari caratteristiche di ciascun sottogruppo sia come eventi driver sia come indicatori prognostici e predittivi.
Le analisi di bioinformatica sono state condotte su dati di trascrittomica e di genomica pubblicamente disponibili che includono informazioni su espressione genica normalizzata, mutazioni somatiche e alterazione del numero di copie di un tratto di DNA (copy number aberrations). Allo scopo sono stati utilizzati due distinti dataset:
- 355 campioni di carcinoma mammario triple negative provenienti dal Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC)
- 195 campioni di carcinoma mammario triple negative provenienti dal The Cancer Genome Atlas Consortium (TCGA).
Sono state osservate caratteristiche clinico-patologiche distintive per ciascun sottogruppo esaminato.
Prognosi
- In analisi multivariata, la prognosi migliore è stata osservata per il sottotipo IM (HR=0.68; IC=0.46-0.99; p=0.043) mentre il sottotipo LAR è associato alla prognosi peggiore (HR=1.47; IC=1.0-2.14; p=0.046).
Biologia
- Il sottotipo BL1 è il più instabile genomicamente con mutazioni di TP53 (92%) e delezioni copy-number in geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA (BRCA2, MDM2, PTEN, RB1 e TP53).
- Le forme LAR presentano il carico mutazionale più alto con prevalenza di mutazioni di PI3KCA (55%), AKT1 (13%) e CDH1 (13%).
- I sottotipi M e MSL hanno firme genetiche associate all’angiogenesi
- Il sottotipo IM presenta livelli elevati di firme immunitarie e si caratterizza per espressione di geni inibitori del check-point immunitario quali PD1, PDL1 e CTLA4.
L’identificazione delle differenze tra i diversi profili molecolari del carcinoma mammario triple negative promette nuove opportunità terapeutiche per le pazienti.
Alcuni esempi di trattamenti con potenziale beneficio sottogruppo-specifico:
Sottogruppo BL1
- Inibitori di PARP (profilo molecolare caratterizzato da elevata instabilità genomica e da perdita di TP53, BRCA1/2 e RB1, o da guadagno del gene PPAR1)
- Inibitori di MEK1/2 (90% dei BL1 presenta guadagni copy number di KRAS, NRAS e BRAF con iperespressione di mRNA dei geni corrispondenti).
- Inibitori di PI3K/AKT (frequenza elevata di guadagni copy number per PIK3CA con iperespressione dei geni PIK3CA, AKT2 e AKT3.
Sottogruppi LAR e MSL
- Inibitori di CDK4/6 (espressione di RB1 e di CDK4/CDK6)
- Inibitori di PI3K e AKT (75% dei LAR presentano mutazioni somatiche del pathway di PI3K)
- Antiangiogenici (le forme MSL si caratterizzano per un’iperespressione
mRNA di PDGFR e VEGFR)
Sottotipo M
- Inibitori di EGFR (alti livelli di espressione mRNA per EGFR e NOTCH1, NOTCH3)
Sottotipo IM
- Immunoterapia (firme immuno-relate, espressione elevata di geni quali PD1, PDL1 and CTLA4
Tutti i sottotipi ad eccezione di MSL
- È stato recentemente dimostrato che l’inibizione di CDK1/2, specialmente nei sottotipi BL1
e M, può indurre morte cellulare per letalità sintetica.
