Quella relazione complicata tra BRCA, platino e inibitori di PARP

Cosa sappiamo dell’aggiunta del carboplatino alla chemioterapia neoadiuvante con antracicline e taxani?

Tre studi avevano dimostrato un vantaggio in termini di pCR: 

Il GeparSixto, il CALGB 40603, l’I-SPY2. Sui risultati dell’I-SPY2, è stato disegnato lo studio BrighTNess, di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controlled. 

Lo studio BrighTNess ha arruolato 634 pazienti carcinoma mammario triple negative in stadio II/III (randomizzazione 2:1:1) assegnando i seguenti trattamenti e ottenendo i seguenti tassi di pCR:

• Chemioterapia neoadiuvante con paclitaxel/carboplatino + veliparib e, a seguire, doxorubicina e ciclofosfamide (TCV-AC): pCR 53%
• Chemioterapia neoadiuvante con paclitaxel/carboplatino e, a seguire, doxorubicina e ciclofosfamide (TC-AC): pCR 58%
• Chemioterapia neoadiuvante con paclitaxel e, a seguire, doxorubicina e ciclofosfamide (T-AC): pCR 31%

Endpoint primario: pCR definita come ypT0/is ypN0

L’analisi è stata condotto considerando i seguenti confronti:

• Paclitaxel + carboplatino + veliparib vs paclitaxel, poi; 
• Paclitaxel + carboplatino + veliparib vs paclitaxel + carboplatino

Entrambi i confronti dovevano essere significativi per procedere formalmente all’analisi degli endpoint secondari.  

Tuttavia, l’aggiunta di veliparib alla combinazione di carboplatino/paclitaxel non ha determinato un beneficio ulteriore. Pertanto, le analisi riguardo agli endpoint secondari (event free survival, overall survival, sicurezza) sono da considerarsi descrittive. 

Cosa ci aspettiamo e cosa sappiamo riguardo al beneficio da carboplatino o da inibitori di PARP in presenza di mutazioni germinali di BRCA?

Ci aspettiamo un beneficio sapendo che queste mutazioni risultano in un difetto nei meccanismi di riparazione del danno al DNA attraverso la ricombinazione omologa. 

Sappiamo che, in pazienti con carcinoma mammario triple negative in stadio avanzato, il beneficio da carboplatino è stato documentato nello studio TNT e quello da inibitori di PARP nello studio OlympiAD. 

Nello studio BrighTNess, tra il 14 e il 16% delle pazienti in ciascun braccio avevano una mutazione di BRCA1/2 e, nell’analisi di sottogruppo, non sono state osservate differenze riguardo alla probabilità di pCR tra pazienti con o senza mutazione (tasso di pCR: 51% in gBRCA e 48% in non-gBRCA). Un trend verso una maggiore probabilità di pCR è stato osservato fra le pazienti con gBRCA che avevano aggiunto carboplatino/veliparib o carboplatino alla terapia con paclitaxel (57% vs 50% vs 41%).

Fra le pazienti non-gBRCA, i tassi di pCR nei diversi bracci di trattamento sono stati 53% (TVC-AC), 59% (TC-AC), 29% (T-AC). 

Un’analisi traslazionale nell’ambito dello studio BrighTNess condotta in 482 delle 634 pazienti ha identificato un valore predittivo di pCR nelle firme genomiche di proliferazione e di immunità (analisi indipendente). Tuttavia, il beneficio da carboplatino non differiva tra sottogruppi basal-like vs. non-basal. D’altro canto, da analisi esploratorie di espressione genica (firma immunologica) avevano suggerito un potenziale beneficio dall’aggiunta di carboplatino in pazienti con dedotto maggior infiltrato di cellule T.

È stato quindi ipotizzato che le pazienti con gBRCA dello studio BrighTNess potessero beneficiare in modo distinto dall’aggiunta di carboplatino o di veliparib alla chemioterapia neoadiuvante in base ai diversi profili di espressione genica. 

Analisi oggetto dello studio ancillare 

Un’analisi ancillare dello studio ha messo a confronto i casi con mutazione germinale per BRCA1/2 (gBRCA; n = 75) in un rapporto 1:2 con i non-gBRCA (n = 150) esaminati in base al braccio di trattamento, allo stato linfonodale e all’età per valutare i tassi di pCR e l’associazione con la terapia di combinazione platino/inibitore di PARP. 

RNA sequencing delle biopsie pre-trattamento dello studio BrighTNess per valutare i diversi profili molecolari (PAM50 e TNBCtype), la proliferazione tumorale (PAM50 proliferation score), l’instabilità cromosomica (CIN70), l’entità dell’infiltrato linfocitario (GeparSixto immune activation signature e TIMER). Tali valutazioni sono state effettuate sia in pazienti con gBRCA che in pazienti non-gBRCA.