Patologia mammaria
Martedì, 26 Luglio 2016

Questione di sopravvivenza?

A cura di Fabio Puglisi

Gino Paoli non c'entra. Parliamo di bevacizumab per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Tre studi clinici randomizzati (E2100, AVADO, Ribbon-1) e una metanalisi hanno dimostrato un vantaggio in termini di progression free survival dall'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia. Tuttavia, gli stessi studi non hanno riportato differenze statisticamente significative in termini di overall survival. Il capitolo sulla sopravvivenza non è però ancora chiuso, come evidenziato dai risultati di un interessante studio di real-world condotto in Francia.

Delaloge S, et al. Paclitaxel plus Bevacizumab or Paclitaxel as First-line Treatment for HER2-Negative Metastatic Breast Cancer in a Multicenter National Observational Study. Ann Oncol 2016 [Epub ahead of print]

 

La combinazione di bevacizumab e paclitaxel quale trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo ha prodotto un vantaggio in termini di progression-free survival (PFS). Tuttavia, non essendo documentato un beneficio statisticamente significativo in termini di overall survival (OS), si è arrivati a una restrizione dell'impiego clinico. In realtà, la mancata dimostrazione di un vantaggio in sopravvivenza non è sufficiente ad affermare che il bevacizumab non sia efficace. Esistono, infatti, possibili spiegazioni alternative: nei trial clinici, sia il "tempo a evento" più lungo che la riduzione della numerosità del campione riducono la potenza delle analisi di OS rispetto a quelle di PFS, specialmente in presenza di una post-progression survival lunga. Inoltre, uno dei principali limiti dell'utilizzo dell'OS come misura di efficacia deriva dall'indebolimento dei benefici della randomizzazione generato dal ricorso a terapie di mantenimento o a linee di terapia successive alla progressione.

Nel contesto di un'incertezza interpretativa, gli studi di real-life possono fornire interessanti chiavi di lettura per analizzare con occhio critico i risultati dei trial clinici randomizzati. 

Il programma "Epidemiological Strategy and Medical Economics (ESME)" è un'iniziativa accademica condotta da Unicancer, una rete Francese dei Centri di oncologia, con lo scopo di centralizzare i dati di real-life sul carcinoma mammario metastatico. I Centri coinvolti sono 18 e, insieme, coprono più di un terzo di tutti i casi osservati in Francia.
Uno studio osservazionale, retrospettivo, ha utilizzato il database dell'ESME per analizzare la sopravvivenza in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo trattate in prima linea con paclitaxel +/- bevacizumab.

A supporto dell'analisi sono stati adottati accorgimenti metodologici correttivi (propensity score).

Descrizione del campione:

Su un totale di 14014 pazienti del database ESME, 10605 avevano una diagnosi di carcinoma mammario HER2-negativo. Di queste, 3426 hanno ricevuto una chemioterapia di prima linea a base di paclitaxel: 2127 (62.1%) in combinazione con bevacizumab e 1299 (37.9%) in monoterapia. Di seguito sono riportate le differenze significative osservate fra le due popolazioni di pazienti (combinazione vs monoterapia):

  • età più giovane (55 vs 63 anni; P<0.001),
  • minore prevalenza di metastasi al sistema nervoso centrale (5.3% vs 8.2%; P<0.001)
  • minore prevalenza di metastasi pleuro-polmonari (36.8% vs 40.6%; P=0.025)
  • maggiore prevalenza di metastasi epatiche (40.9% vs 35.9%; P=0.004)
  • numero inferiore di siti metastatici (≥3: 28.9% vs 33.6%; P=0.004)  
  • minore frequenza di malattia metastatica de novo (16.3% vs 24.3%; P<0.001).

Durata mediana del follow-up: 33.8 mesi per la combinazione e 27.2 mesi per il paclitaxel single-agent

Esposizione ai trattamenti: 

  • durata mediana del trattamento con paclitaxel: 5 mesi per la combinazione e 3.7 mesi per la monoterapia;
  • durata mediana del trattamento con bevacizumab: 5.32 mesi

Outcome:

  • in analisi multivariata, l'OS aggiustata per i principali fattori prognostici è risultata più lunga nel gruppo di pazienti trattate con la combinazione (27.7 vs 19.8 mesi, HR 0.67; 95%IC 0.60-0.75). La differenza in OS è stata confermata anche dopo applicazione del propensity score (HR 0.70, 95%IC 0.63-0.77).
  • in analisi multivariata, la PFS aggiustata per i principali fattori prognostici è risultata più lunga nel gruppo di pazienti trattate con la combinazione (8.1 vs 6.4 mesi, HR 0.73, 95%IC 0.67-0.81). Risultati consistenti anche dopo applicazione dei correttivi. 

Il più grande studio europeo con dati di "real-life" relativi a pazienti con carcinoma mammario metastatico, ha evidenziato una sopravvivenza globale più lunga con l'impiego, in prima linea, della combinazione paclitaxel + bevacizumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel (HR 0.672, 95% IC 0.60-0.75; mediana 27.7 mesi versus 19.8 mesi).

Sebbene siano stati adottati accorgimenti metodologici per limitare l'effetto di fattori confondenti, l'interpretazione dei risultati richiede cautela a causa dei potenziali bias associati al disegno retrospettivo dello studio.