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Patologia mammaria
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Se dico PALB, a cosa pensi?
Potrebbe essere una domanda ad un esame di oncologia medica.
Stiamo parlando di carcinoma della mammella. «Se dico PALB, a cosa pensi?»
Oggi, almeno due le possibili risposte:
1. Penso al palbociclib, l'inibitore selettivo di CDK4/6 con implicazioni interessanti nel superamento della resistenza ai farmaci anti-HER2 e alla terapia antiormonale
2. Penso al PALB2, gene la cui mutazione germinale determina un incremento del rischio di sviluppare un carcinoma mammario
Bene, oggi parliamo proprio di PALB2
Antoniou AC, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med 2014;371:497-506.
PALB2 (PARTNER AND LOCALIZER OF BRCA2) è stato inizialmente identificato come partner proteico di BRCA2 con un ruolo di cooperazione nel favorire le funzioni di controllo del genoma. Successivamente, è stato dimostrato che PALB2 interagisce anche con BRCA1. Mutazioni (loss-of-function) germinali bialleliche di PALB2 portano all'anemia di FANCONI, mentre mutazioni monoalleliche di PALB2 sono associate ad un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma mammario o un carcinoma pancreatico.
Al fine di ottenere una valutazione più precisa del rischio oncologico associato alla presenza di mutazioni loss-of-function di PALB2, è stato condotto uno studio internazionale tra i portatori (carrier) della mutazione e tra i loro parenti in 14 Centri di ricerca. Criterio di inclusione: famiglie in cui almeno un membro con carcinoma mammario era risultato negativo al test per BRCA1 e BRCA2 e per il quale era stata documentata una mutazione loss-of-function di PALB2.
Per l'analisi principale, le donne sono state seguite dall'età di 20 anni fino al verificarsi di uno dei seguenti eventi, registrando l'età del primo evento occorso:
- età alla diagnosi di carcinoma mammario, ovarico o di altro tipo di tumore
- età alla morte
- età all'ultimo follow-up
- raggiungimento degli 80 anni di età
Per l'analisi del rischio di carcinoma mammario, sono state prese in esame soltanto le donne con una diagnosi di carcinoma mammario (occorso prima della diagnosi di eventuali altri tipi di tumore).
Lo studio è stato condotto su un totale di 154 famiglie con 362 soggetti in cui è stata documentata la presenza di una mutazione loss-of-function di PALB2.
Il rischio di carcinoma mammario per le donne portatrici della mutazione di PALB2, confrontato con quello della popolazione generale, è risultato da 8 a 9 volte maggiore nella fascia di età inferiore ai 40 anni, da 6 a 8 volte maggiore tra i 40 e i 60 anni, e 5 volte maggiore sopra i 60 anni. Il rischio cumulativo è stato stimato pari al 14% a partire dai 50 anni e pari al 35% a partire dai 70 anni. Il rischio di carcinoma mammario è stato anche influenzato dalla coorte di nascita (p<0.001) e da altri fattori familiari (p=0.04). Il rischio assoluto di carcinoma mammario dai 70 anni di età è risultato del 33% fra le donne senza storia familiare e del 58% per coloro che presentavano 2 o più parenti di primo grado con carcinoma mammario all'età di 50 anni.
Da notare che l'aumento del rischio di carcinoma mammario è stato documentato anche tra i maschi portatori di mutazione per PALB2, fra i quali è stato stimato un rischio 8.3 maggiore rispetto a quanto prevedibile per la popolazione maschile senza mutazione.
Mutazioni loss-of-function monoalleliche di PALB2 sono un'importante causa di carcinoma mammario ereditario. Il rischio conferito da tale mutazione è vicino a quello della mutazione germinale di BRCA2.
Il test per PALB2 si candida a pieno titolo ad assumere il ruolo di "BRCA3 test".
Tuttavia, rimangono da chiarire i seguenti punti:
- La reale frequenza delle mutazioni loss-of-function di PALB2 (ad oggi stimata intorno al 2.4% dei carcinomi mammari familiari). I dati attuali sono considerati ancora imprecisi.
- Le misure di prevenzione da adottare (sorveglianza, chirurgia profilattica, ecc.).
