Patologia mammaria
Martedì, 12 Luglio 2016

Se fosse un tempo, sarebbe un andante moderato

A cura di Fabio Puglisi

In musica il metronomo lo definirebbe un tempo tra i 69 e i 72 battiti per minuto. Si tratta dell'andante moderato. Un aggettivo, questo, caratterizzante anche un regime terapeutico a basse dosi di ciclofosfamide e metotrexate, altrimenti detto metronomico, che muove piano verso un possibile sviluppo nel trattamento del carcinoma mammario in stadio precoce.

Colleoni M, et al. Low-Dose Oral Cyclophosphamide and Methotrexate Maintenance For Hormone Receptor-Negative Early Breast Cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 22-00. J Clin Oncol 2016 [Epub ahead of print]

Lo studio 22-00 dell'International Breast Cancer Study Group (IBCSG), randomizzato di fase III, è stato condotto su 1086 donne (1081 intent-to-treat) con carcinoma mammario negativo per l'espressione dei recettori ormonali (<10%) e caratterizzato da qualsiasi stato linfonodale o di HER2. Periodo dell'arruolamento:  novembre 2000 - dicembre 2012.

Randomizzazione a uno dei seguenti bracci:

  • CM di mantenimento (ciclofosfamide 50 mg/die per os continuativamente e metotrexate 2.5 mg due volte/die per os nei giorni 1 e 2 di ogni settimana per un anno
  • No CM

Endpoint primario: disease-free survival (DFS), definita come tempo dalla randomizzazione ad uno dei seguenti eventi

  • recidive invasive
  • secondi tumori (mammari e non)
  • morti 

L'analisi è stata effettuata su 271 eventi a 6.9 anni di follow-up, con una potenza del 70% per evidenziare una riduzione del 30% nell'hazard di un evento DFS:

  • Non è stata osservata alcuna differenza significativa in DFS tra braccio sperimentale (CM) e braccio di controllo (no CM), sia nell'intera popolazione (hazard ratio [HR], 0.84; 95% IC, 0.66-1.06;P = 0.14) sia nelle pazienti con patologia triple-negative (n = 814; HR, 0.80; 95% IC, 0.60-1.06).
  • Nel sottogruppo con patologia triple-negative e stato linfonodale positivo, l'aggiunta del mantenimento con CM ha prodotto una riduzione non significativa dell'HR per DFS (n = 340; HR, 0.72; 95% IC, 0.49-1.05).

In totale, 71 (13%) delle 542 pazienti assegnate al braccio sperimentale non hanno iniziato il trattamento con CM. Fra le 473 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di terapia (incluse 2 pazienti assegnate al braccio di controllo), 64 (14%) hanno sperimentato una tossicità di grado 3/4; l'effetto collaterale più frequente è stato l'incremento delle transaminasi (7%), seguito dalla leucopenia (2%).

Lo chiamiamo regime metronomico, intendendo la somministrazione di basse dosi di farmaci (ciclofosfamide e metotrexate nello studio 22-00) a intervalli ravvicinati, quasi continuativamente.

Quale tempo assegna il metronomo al trial 22-00? Ci piace immaginare che sia un andante moderato.

Malgrado il numero limitato di eventi e l'aderenza non elevata, è stato possibile evidenziare una riduzione assoluta del rischio di circa l'8% per le pazienti con patologia triple-negative e con linfonodi positivi.

Trial formalmente negativo ma che fa intravedere spazi per possibili sviluppi futuri, disegnando studi su popolazioni di pazienti ad alto rischio:

  • mantenimento dopo terapia adiuvante (stato linfonodale positivo, sottotipo triple-negative)
  • mantenimento dopo terapia neodiuvante (assenza di risposta patologica completa, sottotipo triple-negative)

Inoltre, è verosimile ipotizzare nuovi regimi di terapia metronomica che impieghino farmaci versatili quali la capecitabina e/o la vinorelbina.