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Patologia mammaria
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È arrivato il quarto inibitore di CDK 4/6: si chiama dalpiciclib e parla cinese
Pubblicata l’analisi ad interim dello studio DAWNA-1, trial in doppio cieco, randomizzato, di fase 3 che analizza il ruolo di dalpiciclib e fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- in stadio avanzato e dopo progressione ad endocrinoterapia.
Xu B, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med 2021 (Epub ahead of print) doi: 10.1038/s41591-021-01562-9.
Disegno dello studio DAWNA-1: randomizzato, di fase 3, in doppio cieco.
Randomizzazione 2:1: dalpiciclib 150 mg die nei gg 1-21 + fulvestrant alla dose standard vs placebo + fulvestrant. Le donne in pre-menopausa sono state trattate con LHRH analogo, preferibilmente goserelin, iniziato 14 giorni prima della restante terapia.
Popolazione in studio: 361 pazienti arruolate in 39 Centri cinesi, stato pre- e postmenopausale, diagnosi di carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo in stadio localmente avanzato o metastatico, recidiva o progressione di malattia durante o dopo terapia endocrina (≥6 mesi dopo l’avvio di un’eventuale terapia endocrina per la malattia avanzata o progressione durante la terapia endocrina adiuvante ma dopo i primi 2 anni o entro i 12 dal completamento della stessa terapia adiuvante), non più di una precedente linea di chemioterapia per la malattia avanzata.
Endpoint primario: investigator-assessed progression-free survival
Crossover a dalpiciclib non concesso.
Lo studio ha evidenziato un vantaggio significativo nell’endpoint primario, la investigator-assessed progression-free survival, con la combinazione dalpiciclib e fulvestrant (mediana = 15.7 mesi, 95% IC= 11.1-non raggiunta verso 7.2 mesi, 95% IC = 5.6-9.2 mesi; hazard ratio = 0.42, 95% IC = 0.31-0.58; P < 0.0001).
Gli effetti collaterali più comuni di grado 3-4 con dalpiciclib più fulvestrant sono stati la neutropenia (84.2%) e la leucopenia (62.1%). L’incidenza di eventi avversi seri è stata del 5.8% con dalpiciclib e fulvestrant verso il 6.7% con placebo e fulvestrant.
I risultati dello studio DAWNA-1 supportano dalpiciclib in associazione a fulvestrant quale nuova opzione terapeutica in pazienti pre-trattate con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo in stadio avanzato/metastatico.
La combinazione di inibitori CDK4/6 e fulvestrant è stata precedentemente studiata in tre studi di fase 3 randomizzati:
- PALOMA-3 (palbociclib)
- MONALEESA-3 (ribociclib)
- MONARCH-2 (abemaciclib)
Questi studi differiscono in alcuni criteri chiave riguardo all’eleggibilità. In particolare, il PALOMA-3 non prevedeva limiti di precedenti linee di terapia endocrina mentre MONALEESA-3 e MONARCH-2 consentivano soltanto una precedente linea. Il PALOMA-3 ammetteva una linea precedente di chemioterapi mentre una precedente chemioterapia non era concessa nei trial MONALEESA-3/MONARCH-2.
Lo studio DAWNA-1 è composto da una popolazione moderatamente pre-trattata (circa il 70% con 1 precedente linea di terapia endocrina, circa il 30% con precedente chemioterapia per la malattia avanzata). Non a caso, la progression-free survival nel gruppo placebo + fulvestrant dello studio DAWNA-1 è di 7.2 mesi, una via di mezzo tra i 4.6 e i 12.8 mesi nei bracci di controllo degli altri studi. Anche la riduzione relativa del rischio di progressione o morte, pari al 58% con l’impiego di dalpiciclib, è comparabile alla riduzione del 54% con il palbociclib, alla riduzione del 41% con il ribociclib e alla riduzione del 45% con l’abemaciclib.
Di valore la riduzione del 53% nel rischio di ricevere la prima chemioterapia successiva o di morire.
Lo studio, per quanto ben disegnato, ha il limite di esser stato condotto in modo esclusivo in Cina. Questo aspetto ne limita la generalizzabilità in pazienti non-asiatici.
