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Patologia mammaria
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Si chiama tuca tuca tuca…
…ma non c’entrano Raffaella Carrà, Don Lurio o Boncompagni. Si chiama Tucatinib, un potente TKI (tyrosine kinase inhibitor), HER2-specifico, sviluppato per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo.
Borges VF, et al. Tucatinib Combined With Ado-Trastuzumab Emtansine in Advanced ERBB2/HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol 2018 [Epub ahead of print]
Il tucatinib è un TKI orale che inibisce selettivamente ERBB2/HER2 e, per tale caratteristica, si differenzia da altri TKI che hanno come target sia EGFR che ERBB2/HER2. In modelli murini, anche in presenza di localizzazioni cerebrali, il tucatinib ha mostrato attività sia come agente singolo sia in combinazione con la chemioterapia o con il trastuzumab.
Uno studio di fase Ib ha cercato quindi di identificare la dose massima tollerata (MTD) di tucatinib combinato con T-DM1 per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato, con o senza localizzazioni encefaliche.
Il tucatinib è stato somministrato per os al dosaggio di 300 mg o 350 mg, 2 volte die per 21 giorni in associazione a T-DM1 3.6 mg/kg e.v. q21.
Nella fase di dose-escalation, un disegno 3 + 3 modificato è stato utilizzato per definire l’MTD di tucatinib. Sulla base dei dati di uno studio precedente, la dose di partenza è stata definita pari a 300 mg due volte die, coinvolgendo 6 pazienti per livello di dose e prevedendo una coorte di espansione una volta individuata l’MTD. Inoltre, è stata prevista una coorte aggiuntiva composta da pazienti con metastasi encefaliche.
Lo studio ha previsto analisi di sicurezza/tossicità, farmacocinetica e attività (tasso di risposta valutato mediante criteri RECIST 1.1 ogni 2 cicli per 6 cicli, poi ogni 3 cicli.
In totale sono state arruolate 57 pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattate con trastuzumab e taxani.
Tutte le pazienti (età mediana 51 anni) erano T-DM1-naive e avevano ricevuto una mediana di 2 precedenti linee terapeutiche con agenti anti-HER2 (range, 1-3). In tutti i casi vi era stato un precedente trattamento con trastuzumab, nel 46% (23 pazienti su 50) con pertuzumab, e nel 20% (10 pazienti su 50) con lapatinib.
Un totale di 4 pazienti ha sperimentato un effetto collaterale dose limitante (tutti di grado 3) nella fase di dose-finding (1 paziente su 8 al livello di dose di 300-mg; 3 pazienti su 7 al livello di dose 350-mg). A seguito dei 3 eventi dose-limitanti (ipersensibilità, fatigue, vomito) osservati nelle 7 pazienti trattate alla dose di 350-mg 2 volte die, la dose massima tollerata di tucatinib combinato con T-DM1 è stata definita in 300 mg, 2 volte die, con somministrazione orale.
Alla dose di 300 mg 2 volte die sono state trattate 50 pazienti (8 della coorte iniziale di dose escalation, 23 della coorte di espansione, e 19 della coorte di espansione per includere pazienti con localizzazioni cerebrali. In totale, il 60% delle pazienti (30/50) trattate con l’MTD di tucatinib avevano metastasi encefaliche.
L’analisi di farmacocinetica non ha mostrato interazioni tra tucatinib e T-DM1.
Eventi avversi osservati fra le 50 pazienti trattate alla dose massima tollerata: nausea (36 pazienti; 72%), diarrea (30 pazienti; 60%), fatigue (28 pazienti; 56%), epistassi (22 pazienti; 44%), cefalea (22 pazienti; 44%), vomito (21 pazienti; 42%), stipsi (21 pazienti; 42%), calo dell’appetito (20 pazienti; 40%). La maggior parte degli effetti collaterali è stata di grado 1 o 2.
Le tossicità di grado ≥3 correlate al tucatinib sono state la trombocitopenia (7 pazienti; 14%) e la transaminite (6 pazienti; 12%).
Il tasso di risposte obiettive è stato del 47% (clinical benefit rate: 58%) e la progression-free survival mediana di 8.2 mesi (6.5 mesi fra le pazienti già trattate con pertuzumab e trastuzumab).
Fra le 14 pazienti con metastasi encefaliche misurabili, il tasso di risposte obiettive encefalo-specifiche è stato del 36% (2 risposte complete, 3 risposte parziali, 7 stabilità).
Tucatinib in combinazione con T-DM1 ha mostrato un profilo di tossicità accettabile e una promettente attività antitumorale in pazienti pesantemente pre-trattate per carcinoma mammario HER2-positivo in stadio avanzato, con e senza metastasi cerebrali.
I risultati dello studio sono di sicuro interesse, per le potenzialità di introdurre un nuovo agente anti-HER2 nello scenario terapeutico che oggi è caratterizzato dalle diverse combinazioni e sequenze di chemioterapia, trastuzumab, pertuzumab, T-DM1 e lapatinib.
Riguardo alla promettente attività osservata in pazienti con metastasi encefaliche, il sample size limitato dello studio non consente di trarre conclusioni definitive. Inoltre, la maggior parte delle pazienti in tale coorte aveva una malattia encefalica non precedentemente trattata o in progressione, situazione clinica generalmente esclusa dai trial clinici di terapia sistemica.
