- Sei qui:
-
Home
-
Patologia mammaria
- T-Duo: dallo studio TULIP evidenza di efficacia ma "occhio" alla tossicità
T-Duo: dallo studio TULIP evidenza di efficacia ma "occhio" alla tossicità
Il trial TULIP è uno studio di fase III, in aperto, che confronta l'efficacia di trastuzumab duocarmazina (T-Duo), un nuovo coniugato farmaco-anticorpo, rispetto alla scelta del medico, in pazienti già sottoposte ad almeno due terapie mirate anti-HER2, inclusa la terapia con T-DM1.
Turner N, et al. Trastuzumab Duocarmazine in Pretreated Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Breast Cancer: An Open-Label, Randomized, Phase III Trial (TULIP). J Clin Oncol 2024 (Epub ahead of print)
Lo studio TULIP è uno studio clinico di fase III, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-positivo, già sottoposte ad almeno due terapie mirate anti-HER2, inclusa la terapia con trastuzumab emtansina (T-DM1). L'obiettivo primario del trial era confrontare l'efficacia di trastuzumab duocarmazina (T-Duo), un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) di terza generazione, con la scelta terapeutica del medico (PC), che includeva regimi standard di trattamento come lapatinib/capecitabina, trastuzumab/capecitabina, trastuzumab/vinorelbina o trastuzumab/eribulina.
Il disegno dello studio prevedeva l’arruolamento di 437 pazienti in 11 paesi (Europa, Asia e Nord America) tra dicembre 2017 e settembre 2020, con randomizzazione 2:1 (291 pazienti nel braccio T-Duo e 146 nel braccio PC).
Nel braccio sperimentale, le pazienti hanno ricevuto trastuzumab duocarmazina alla dose di 1,2 mg/kg somministrata per via endovenosa ogni tre settimane. Le pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto una terapia scelta dal medico, in accordo con le linee guida terapeutiche standard per il carcinoma HER2-positivo.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia o alla morte per qualsiasi causa, valutata mediante revisione indipendente centrale e cieca secondo i criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DoR), il clinical benefit rate (CBR), e la qualità di vita correlata alla salute (HRQoL).
L'analisi statistica è stata strutturata per rilevare un hazard ratio (HR) di 0,65 per la PFS, con un'assunzione di PFS mediana di 4,1 mesi nel braccio di controllo e un dropout del 20% nel braccio PC e del 30% nel braccio T-Duo.
Data l’associazione nota tra T-Duo e tossicità oculare, le pazienti con storia di cheratite sono state escluse dallo studio, e tutte le partecipanti hanno ricevuto colliri lubrificanti profilattici. In caso di cheratite di grado ≥3, il trattamento doveva essere interrotto o ritardato fino alla risoluzione della tossicità. Allo stesso modo, la polmonite e la malattia polmonare interstiziale (ILD) sono stati attentamente monitorati, e in caso di eventi di grado ≥2, il trattamento doveva essere sospeso.
La PFS mediana, valutata tramite revisione cieca indipendente, è stata significativamente migliore nel gruppo T-Duo rispetto al gruppo PC, con una mediana di 7.0 mesi (IC 95%, 5.4-7.2) rispetto a 4.9 mesi (IC 95%, 4.0-5.5). L’hazard ratio (HR) per la PFS era di 0.64 (IC 95%, 0.49-0.84; p = 0.002), indicando una riduzione del 36% nel rischio di progressione o morte nel gruppo T-Duo.
L’OS mediana, al momento della prima analisi, era di 20.4 mesi per T-Duo contro 16.3 mesi per la scelta del medico, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa (HR: 0.83; IC 95%, 0.62-1.09; p = 0.153).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 27.8% nel gruppo T-Duo contro il 29.5% nel gruppo PC, senza una differenza sostanziale. Tuttavia, il clinical benefit rate, che includeva anche le pazienti con stabilizzazione della malattia per almeno 24 settimane, era superiore nel gruppo T-Duo (38.5%) rispetto al gruppo PC (32.2%).
Una particolare attenzione è stata posta sugli eventi avversi. Gli eventi di grado ≥3 si sono verificati nel 52.8% delle pazienti nel braccio T-Duo contro il 48.2% nel braccio PC. La tossicità oculare è stata particolarmente prevalente nel gruppo T-Duo, con il 78.1% delle pazienti che ha riportato almeno un evento avverso oculare, compreso il 12.2% di casi di cheratite di grado 3. Altri eventi comuni includevano congiuntivite, affaticamento, diarrea e perdita di appetito. Questi effetti collaterali hanno portato alla sospensione del trattamento nel 35.4% delle pazienti nel braccio T-Duo, contro solo il 5.8% nel braccio PC.
Nonostante la maggior frequenza di tossicità oculare e le relative interruzioni del trattamento, la durata mediana della risposta è stata superiore nel gruppo T-Duo: 15.1 mesi (IC 95%, 5.7-15.1) rispetto a 4.6 mesi (IC 95%, 2.8-7.1) nel gruppo PC.
Lo studio TULIP conferma l'efficacia di trastuzumab duocarmazina nel prolungare la PFS nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato o metastatico che hanno già ricevuto almeno due linee di terapia mirata. T-Duo ha ridotto il rischio di progressione del 36% rispetto alla scelta del medico, con una PFS di 7 mesi. Tuttavia, la tossicità oculare significativa e il tasso elevato di sospensioni del trattamento nel gruppo T-Duo rappresentano sfide cliniche importanti. La sopravvivenza globale non ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo, suggerendo che, nonostante il beneficio in termini di PFS, l'efficacia complessiva in termini di OS è limitata.
Punti di forza dello studio
- PFS migliorata: HR 0.64 (p = 0.002), con un aumento di 2.1 mesi rispetto alla scelta del medico.
- Buona durata della risposta: DoR di 15.1 mesi nel braccio T-Duo.
- Beneficio clinico: miglioramento del CBR nel gruppo T-Duo rispetto a PC.
Punti di debolezza dello studio
- Sopravvivenza globale: OS mediana di 20,4 mesi, non statisticamente superiore a quella del gruppo di controllo (p = 0.153).
- Tossicità oculare prevalente: con il 78.1% delle pazienti che ha riportato effetti collaterali oculari, di cui il 12.2% di grado 3.
- Alto tasso di sospensione: il 35.4% delle pazienti nel braccio T-Duo ha dovuto interrompere il trattamento per eventi avversi.
In sintesi, trastuzumab duocarmazina rappresenta una valida opzione terapeutica per prolungare la PFS nelle pazienti pesantemente pretrattate con carcinoma HER2-positivo, ma il suo impatto sulla sopravvivenza complessiva e la gestione delle tossicità richiedono ulteriori approfondimenti.
