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Patologia mammaria
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Te l’aspettavi da questo matrimonio?
Quale beneficio ci si attendeva dalla combinazione di un inibitore dell’aromatasi con il fulvestrant nel trattamento di I linea del carcinoma mammario metastatico luminale? Era un azzardo ipotizzare vantaggio in overall survival?
Mehta RS, et al. Overall Survival with Fulvestrant plus Anastrozole in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:1226-1234.
Nel trattamento di prima del carcinoma mammario metastatico luminale in post-menopausa, lo studio S0226 aveva riportato un vantaggio in progression free survival (PFS) e, marginalmente, in overall survival (OS) con l’impiego della combinazione anastrozolo/fulvestrant.
I risultati sono stati aggiornati dopo ulteriori 5 anni di follow-up dalla prima analisi, con un numero di eventi PFS passato da 565 a 647 e con un numero di eventi OS passati da 330 a 508.
Disegno: studio randomizzato (1:1), di fase III, in aperto.
Trattamenti:
• anastrozolo 1 mg die per os
• fulvestrant (dose di carico di 500 mg al giorno 1, poi 250 mg nei giorni 14 e 28, quindi 250 mg q28) associato ad anastrozolo 1 mg die per os.
Stratificazione in base all'utilizzo o meno di tamoxifene adiuvante.
In totale, sono stati analizzati i dati di 694/707 pazienti sottoposte a randomizzazione.
Nel complesso, la PFS mediana è risultata pari a 13.5 mesi nel braccio con solo anastrozolo e
di 15 mesi nel braccio di combinazione (hazard ratio per progressione o morte: 0.81; IC 95%, da 0.69 a 0.94; P = 0.007, log-rank test). In una analisi di sottogruppo, tra le donne che non avevano ricevuto tamoxifene in precedenza (414 [60%]), è stata osservata una PFS mediana di 12.7 mesi nel braccio anastrozolo e di 16.7 mesi nel braccio di combinazione (hazard ratio 0.73, 95% CI, da 0.60 a 0.89); tra le donne con precedente esposizione a tamoxifene adiuvante (280 [40%]), la PFS mediana è risultata simile nei due bracci (13.9 vs. 13.6 mesi; hazard ratio 0.93; IC 95% da 0.73 a 1.19).
L’OS mediana è risultata pari a 49.8 mesi nel braccio di combinazione (anastrozolo/fulvestrant) e di 42 mesi nel braccio con solo anastrozolo (hazard ratio per morte: 0.82, IC 95% da 0.69 a 0.98; P = 0.03 al test log-rank).
Nell’analisi di sottogruppo, la OS tra le donne che non avevano ricevuto tamoxifene adiuvante è risultata più lunga con la terapia di combinazione rispetto al solo anastrozolo (mediana 52.2 mesi vs 40.3 mesi; hazard ratio 0.73; IC 95% da 0.58 a 0.92); tra le donne che avevano ricevuto il tamoxifene in precedenza, la OS è apparsa simile nei due gruppi (mediana 48.2 mesi e 43.5 mesi, hazard ratio 0.97, IC 95% da 0.74 a 1.27) (P = 0.09 per il test di interazione).
Circa il 45% delle pazienti nel braccio con solo anastrozolo ha effettuato il crossover a fulvestrant.
L'incidenza degli effetti collaterali a lungo termine di grado ≥ 3 è risultata simile nei due gruppi.
Nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico luminale in postmenopausa, l’aggiunta di fulvestrant ad anastrozolo ha determinato un vantaggio significativo in overall survival.
- Il beneficio è stato ottenuto nonostante
- quasi la metà delle pazienti del braccio con solo anastrozolo abbia effettuato un crossover a fulvestrant.
- sia stata usata una dose di mantenimento di fulvestrant inferiore alla dose standard attuale (vale a dire 250 mg anziché 500 mg al mese).
- Il beneficio è stato significativamente e clinicamente più rilevante fra le pazienti senza precedente esposizione a terapia endocrina (tamoxifene) adiuvante.
Ma ce l’aspettavamo?
Il prolungamento mediano assoluto in OS, pari a 7.8 mesi, è maggiore del prolungamento in PFS, pari a 1.5 mesi. In altri termini, si nota una divergenza tardiva (dopo la mediana) delle curve di PFS e una divergenza precoce (prima della mediana) delle curve di OS.
Tuttavia, il beneficio relativo in OS è simile al beneficio relativo in PFS (HR per PFS, 0.81; HR per OS, 0.82).
La sopravvivenza post-progressione è risultata simile nei due gruppi, a sottolineare che, nonostante il crossover a fulvestrant fra le pazienti inizialmente trattate con solo anastrozolo e le molteplici linee terapeutiche post-progressione, il beneficio in PFS ottenuto con la terapia di combinazione up-front si è tradotto in un prolungamento dell’OS.
Tale osservazione va oltre molte riflessioni fatte in altri contesti (es. everolimus nel Bolero-2).
I risultati dello studio S0226 sono in apparente contrasto con quelli di due studi prospettici e randomizzati che hanno confrontato un inibitore dell'aromatasi single-agent rispetto alla combinazione "inibitore dell'aromatasi/fulvestrant" (studio FACT e studio SoFEA).
Tuttavia, la popolazione dello studio FACT era numericamente più piccola e qualitativamente più eterogenea (pazienti sia in premenopausa sia in postmenopausa; patologia sia localmente avanzata sia metastatica). Inoltre, lo studio FACT escludeva la malattia metastatica de novo, caratterizzandosi maggiormente per una maggiore esposizione a precedente terapia antiestrogenica.
Nello studio SoFEA, in cui l’aggiunta di fulvestrant alla terapia con anastrozolo non ha mostrato risultati migliori rispetto alla terapia con solo exemestane, erano state arruolate pazienti con resistenza endocrina acquisita (evidenza di progressione di malattia in corso di inibitore dell'aromatasi). Quindi, anche in questo caso, la popolazione si distingueva per una prognosi peggiore (OS inferiore a 2 anni).
D’altro canto, la popolazione dello studio S0226 è più simile a quella di altri due studi, il FIRST e il FALCON, nei quali l'assenza di una precedente esposizione alla terapia endocrina era preponderante (77% nel FIRST e 100% nel FALCON). In analogia allo studio S0226, sia nel FIRST sia nel FALCON, il beneficio con fulvestrant verso il solo inibitore dell’aromatasi è apparso particolarmente convincente nella popolazione di pazienti che non avevano ricevuto terapia endocrina adiuvante.
Come si collocano questi risultati nell’era degli inibitori di CDK4/6?
Negli studi che hanno valutato gli inibitori di CDK 4/6 vi è una percentuale non trascurabile di
di pazienti non esposte a terapia endocrina o che avevano una patologia endocrino-sensibile. In tali casi, e in ragione di motivazioni cliniche e/o logistiche, la scelta del fulvestrant da solo o in combinazione con un inibitore dell’aromatasi può essere adeguata.
