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Trastuzumab deruxtecan, tutto secondo copione
Nessun colpo di scena, e perché mai avremmo dovuto attenderlo?
Affermazione indiscussa del trastuzumab deruxtecan che, nel trattamento di seconda linea del carcinoma mammario HER2-positivo, spiazza senza incertezze il T-DM1 e diventa il nuovo standard. Presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium e pubblicati in contemporanea su Lancet i risultati dello studio DESTINY-Breast03, con l’aggiornamento della seconda analisi ad interim in merito all’overall survival.
Hurvitz SA,et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2022 (Epub ahead of print)
Disegno dello studio DESTINY-Breast03: open-label, randomizzato, multicentrico, di fase 3
Trattamenti: trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg q21 (braccio sperimentale) versus T-DM1 3.6 mg/Kg q21 (braccio di controllo).
Popolazione: pazienti con diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico in progressione durante o dopo il trattamento con trastuzumab e un taxano. Linee precedenti di trattamento: almeno 1 linea per malattia metastatica o progressione entro i 6 mesi dal termine del trattamento neoadiuvante o adiuvante.
Endpoint primario: progression-free survival, con valutazione in cieco centralizzata.
Endpoint secondario: overall survival.
Tra luglio 2018 e giugno 2020, sono state screenate per l’eleggibilità 699 pazienti di cui 524 sono state arruolate e randomizzate a ricevere trastuzumab deruxtecan (n=261) o T-DM1 (n=263).
Al data cutoff (25 luglio 2022), 75 (29%) pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan e 18 (7%) pazienti nel braccio T-DM1 erano ancora in trattamento.
Endpoint primario (PFS): PFS mediana 28.8 mesi (95% CI 22.4–37.9) con trastuzumab deruxtecan e 6.8 mesi (5.6–8.2) con T-DM1 (HR 0.33 [95% CI 0.26–0.43]; p<0·0001).
Endpoint secondario (OS): OS mediana non raggiunta (95% CI 40.5 mesi–non raggiunta) sia con trastuzumab deruxtecan che con T-DM1 (34.0 mesi–non raggiunta) (HR 0·64; 95% CI 0·47–0·879).
Il beneficio in PFS e in OS a favore del trastuzumab deruxtecan è stato osservato in tutti i sottogruppi analizzati.
Il tasso di risposte oggettive confermate da revisione centralizzata è stato del 79% con T-Dxd e del 35% con T-DM1. Nel braccio trastuzumab deruxtecan, 55 (21%) pazienti hanno avuto una risposta completa e 150 (57%) pazienti una risposta parziale. Nel braccio con T-DM1, 25 (10%) pazienti hanno avuto una risposta completa e 67 (25%) pazienti una risposta parziale.
La maggior parte degli eventi avversi legati al trattamento ha riguardato la sfera gastrointestinale e quella ematologica, con nausea, vomito, alopecia, stipsi, anemia. In termini di eventi di grado 3, sono stati osservati numeri simili tra i due trattamenti. Una interstiziopatia polmonare o polmonite attribuita al trattamento è occors in 39 (15%) pazienti che hanno ricevuto il trastuzumab deruxtecan e in 8 (3%) pazienti che hanno ricevuto il T-DM1). Nel gruppo trattato con trastuzumab deruxtecan, ci sono stati 11 (4%) eventi di grado 1, 26 (10%) di grado 2, 2 (<1%) di grado 3, e nessun evento di grado 4 o 5. Nel gruppo trattato con T-DM1, ci sono stati 4 (2%) eventi di grado 1, 3 (1%) di grado 2, 1 (<1%) di grado 3, e nessun evento di grado 4 o 5. Il tempo mediano al manifestarsi di una ILD/polmonite attribuita al trattamento è stato pari a 8.1 mesi con il trastuzumab deruxtecan group e di di 11.7 mesi con il T-DM1.
Il beneficio di trastuzumab deruxtecan nel trattamento di seconda linea del carcinoma mammario HER2-positivo era stato precedentemente dimostrato in termini di progression-free survival.
L’aggiornamento dello studio DESTINY-Breast03 adesso rafforza la dimostrazione di superiorità di T-Dxd rispetto a T-DM1, riportando i risultati del vantaggio anche in termini di overall survival.
La progression-free survival mediana (28.8 mesi vs 6.8 mesi) e il tasso di risposte oggettive (79% vs 35%) osservati con trastuzumab deruxtecan rispetto al T-DM1 sono clinicamente significativi e, in questo setting, non hanno eguali. Nel setting real-world di seconda linea, la PFS mediana va dagli 8 ai 12 mesi in pazienti trattate con T-DM1, lapatinib/capecitabina, trastuzumab/chemoterapia, trastuzumab/endocrinoterapia.
Il beneficio terapeutico da trastuzumab deruxtecan è stato osservato in tutti i sottogruppi analizzati.
Trastuzumab deruxtecan afferma quindi la sua posizione quale trattamento standard del carcinoma mammario HER2-positivo in seconda linea e guarda avanti, cercando di guadagnare la prima linea e il setting precoce di malattia dove sono in corso studi strategici (DESTINY-Breast07 e DESTINY-Breast09 per la I linea; DESTINYBreast11 e DESTINY-Breast05 per lo stadio precoce).
