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Patologia mammaria
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Un immunoconiugato per la terapia del carcinoma mammario triple negative?
Immunoconiugare significa mettere insieme un agente citotossico con un anticorpo diretto contro un bersaglio delle tumorali. Nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo, l’esperimento è riuscito bene con il T-DM1. Sarà possibile replicare nella patologia triple negative? Uno studio di fase II riporta risultati promettenti con l’impiego di sacituzumab govitecan.
Bardia A, et al. Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 [Epub ahead of print]
Trop-2, una glicoproteina di 46-kD iperespressa in molte neoplasie epiteliali, gioca un ruolo multifunzionale e, sia da sola sia nella forma di mRNA chimerico CiclinaD1-Trop-2 possiede proprietà oncogene. L’iperespressione di Trop-2 correla con una cattiva prognosi in molte forme tumorali fra cui il carcinoma mammario.
Il sacituzumab govitecan è un immunoconiugato antitumorale che comprende l’inibitore della topoisomerasi-I noto come SN-38 (7-etil-10-idrossicamptotecina) associato a un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio Trop-2.
Il chemioterapico irinotecan è un profarmaco di SN-38 con attività in diversi tumori solidi compreso il carcinoma mammario. Tuttavia, SN-38 ha avuto uno sviluppo clinico limitato a causa di una farmacologia che lo rende da 100 a 1000 volte più potente dell’irinotecan e contribuisce a incrementarne la tossicità (diarrea di grado 3-4 in circa un terzo dei pazienti). Di contro, sacituzumab govitecan può liberare livelli elevati di SN-38 in sede tumorale migliorandone l’indice terapeutico. Uno studio di fase I in tumori solidi, fra cui il carcinoma mammario metastico “triple negative” (mTNBC), ha mostrato risultati incoraggianti pur senza preselezione dei pazienti sulla base dell’espressione tumorale di Trop-2.
Uno studio di fase II ha espanso l’arruolamento in particolari categorie tumorali fra cui il mTNBC, utilizzando il sacituzumab govitecan alla dose di 10 mg/kg nei giorni 1,8 q21.
Endpoint primari: sicurezza e tassi di risposta obiettiva
Fra le 69 pazienti che avevano ricevuto una mediana di 5 (range, 1-12) linee di terapia dalla diagnosi, il tasso di risposte obiettive è stato del 30% (risposta parziale, n = 19; risposta completa, n = 2). La durata mediana della risposta è stata pari a 8.9 mesi (95% IC, 6.1-11.3) e il clinical benefit rate (risposta completa o parziale per almeno 6 mesi) par al 46%. Da notare che le risposte sono occorse precocemente con un tempo mediano alla risposta di 1.9 mesi.
La progression-free survival e l’overall survival mediane (obiettivi secondarii) sono state rispettivamente di 6 mesi (95% IC, 5.0-7.3) e di 16.6 mesi (95% IC, 11.1-20.6). La tossicità di grado ≥ 3 ha incluso neutropenia (39%), leucopenia (16%), anemia (14%), e diarrea (13%); l’incidenza di neutropenia febbrile è stata del 7%.
La maggior parte dei campioni tumorali di archivio (88%) sono risultati da moderatamente a fortemente positivi per Trop-2 in immunoistochimica.
Non sono stati identificati anticorpi neutralizzanti anti-immunoconiugato pur in presenza di cicli ripetuti di terapia (fino a 67 dosi somministrate in un periodo di 23 mesi) .
L’immunoconiugato sacituzumab govitecan è risultato ben tollerato e ha determinato risposte precoci e durature in pazienti altamente pretrattate per carcinoma mammario metastatico triple negative.
Il ruolo predittivo di Trop-2 non può essere dimostrato trattandosi di un’analisi post-hoc. Saranno necessari studi futuri.
Al fine di discutere con le autorità regolatorie (FDA) riguardo all’indicazione come “breakthrough therapy” per il carcinoma mammario triple negative, è attualmente in corso uno studio (NCT01631552) su una popolazione più ristretta (pazienti già trattate con almeno due precedenti linee di terapia per la malattia metastatica).
