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Patologia mammaria
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Una interruzione transitoria del letrozolo non aumenta il rischio di recidiva
Lo studio di fase III SOLE (Study of Letrozole Extension) ha analizzato l’effetto di un trattamento adiuvante esteso con letrozolo intermittente rispetto al trattamento esteso con letrozolo senza interruzione. In parallelo, il sottostudio SOLE estrogen (SOLE-EST) ha analizzato i livelli di estrogeni circolanti.
Jerusalem G, et al. Continuous versus intermittent extended adjuvant letrozole for breast cancer: final results of randomized phase III SOLE (Study of Letrozole Extension) and SOLE Estrogen Substudy. Ann Oncol 2021 (Epub ahead of print)
Studi su modelli animali hanno evidenziato che la resistenza agli inibitori dell’aromatasi può essere contrastata mediante un trattamento intermittente con letrozolo. Il razionale è quello di un prolungamento della sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori dell’aromatasi generato dal ristoro dei livelli di estrogeni circolanti che si otterrebbe con la transitoria interruzione della terapia. Cellule deprivate di estrogeni per diversi anni sviluppano una crescita spontanea in vitro e l’aggiunta di minime concentrazioni di estrogeni induce un effetto citotossico (pro-apoptotico) sulle cellule di carcinoma mammario.
Lo studio SOLE ha arruolato 4884 donne in postmenopausa con carcinoma mammario operabile, luminale (HR+) e con stato linfonodale positivo. Le pazienti dovevano aver ricevuto un intervento di chirurgia mammaria con intento radicale e dovevano aver completato almeno 4-6 anni di terapia endocrina adiuvante. Il sottostudio SOLE-EST ha arruolato 104 pazienti.
Periodo di arruolamento: dicembre 2007 --> ottobre 2012
Randomizzazione
- letrozolo continuativo: 2.5 mg die per 5 anni
- letrozolo intermittente: 2.5 mg die per 9 mesi seguiti da 3 mesi di interruzione negli anni 1-4 e, a seguire, 2.5 mg die durante tutto il quinto anno di terapia.
Rilevazioni nel sottostudio SOLE-EST
- Valutazioni della qualità di vita (al basale, quindi a 6, 12, 18 e 24 mesi dalla randomizzazione) after
- Campioni sierici (al basale, quindi a 9, 10.5 e 12 mesi).
- I livelli di estrogeni [17b-estradiol (E2), estrone (E1), ed estrone sulfate (E1S)] e di sex hormone binding globulin sono stati misurati in un laboratorio centralizzato.
La popolazione intention-to-treat ha incluso 4851 donne nello studio SOLE (2425 nel braccio intermittente e 2426 nel braccio continuativo) e 103 donne nel sottostudio SOLE-EST (78 nel braccio intermittente e 25 nel braccio continuativo). Età mediana: 60 anni.
Ad un follow-up mediano di 84 mesi, la disease-free survival (DFS) a 7 anni, è risultata dell’81.4% con il letrozolo intermittente e dell’81.5% con il letrozolo continuativo (hazard ratio: 1.03, 95%IC 0.91-1.17). Non sono emerse differenze significative tra i due gruppi in termini di effetti collaterali.
Nello studio SOLE-EST, i campioni ematici sono stati ottenuti da 103 pazienti al basale: i livelli di E2, E1, E1S hanno mostrato una certa variabilità, per lo più attesa, in funzione di determinate caratteristiche (concentrazioni di E2 più basse nelle donne più anziane, in pazienti più recentemente trattate con inibitore dell’aromatasi, in pazienti con esposizione più lunga agli inibitori dell’aromatasi, in pazienti con cessazione più recente della terapia endocrina). D’altro canto, concentrazioni leggermente maggiori di E2 sono state osservate nelle donne in sovrappeso.
Per 90/103 pazienti (21 del braccio continuativo e 69 del braccio intermittente) si disponeva del campione al basale e di uno o più compioni ai mesi 9, 10.5 e/o 12.
Le riduzioni mediane dei livelli di estrogeni tra la randomizzazione e i 9 mesi sono risultate simili nei due gruppi (circa 30% per E2, 60% per E1 e 35% per E1S). Al mese 12, le pazienti del gruppo letrozolo intermittente hanno mostrato un recupero delle concentrazioni di estrogeni mentre le pazienti del gruppo letrozolo continuativo hanno mostrato la stessa riduzione di estrogeni osservata dopo 9 mesi di trattamento (variazione mediana dei livelli di E2 al mese 12 rispetto al mese 9: 141% (IQR: 55%-238%) nel gruppo intermittente verso il 2.2% (IQR: 13%-46%) nel gruppo continuativo.
Un incremento nei livelli di E2 per le pazienti del gruppo intermittente è stato osservato già al time point 10.5 mesi (mediana 123%; IQR 67%-216%). In altri termini, il recupero degli estrogeni circolanti è avvenuto a 6 settimane dalla sospensione del letrozolo.
Le donne in sovrappeso o obese hanno mostrato un recupero maggiore dei livelli di E2 rispetto alle donne normopeso.
In pazienti con carcinoma mammario luminale, l’estensione del trattamento adiuvante con letrozolo non ha mostrato differenze in termini di DFS correlate alle diverse modalità di somministrazione (intermittente vs. continua).
Da un lato, quindi, non è stato possibile dimostrare clinicamente l’osservazione preclinica che ad un recupero di livelli di estrogeni indotto dalla temporanea interruzione di letrozolo corrisponde un vantaggio in DFS.
D’altro canto, lo studio SOLE è rassicurante per le pazienti che hanno necessità di effettuare un’interruzione del letrozolo nel corso dell’estensione della terapia endocrina. Una sospensione transitoria non si associa ad un aumento del rischio di recidiva.
