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Patologia mammaria
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Una PET speciale per predire il beneficio da inibitori di PARP
E' possibile valutare in vivo l’espressione di PARP-1 (Poly– Adenosina difosfato – ribosio polimerasi 1)? Uno studio prova a farlo su pazienti con carcinoma mammario impiegando una PET speciale.
McDonald ES, et al. Positron Emission Tomography Imaging of Poly-(Adenosine Diphosphate-Ribose) Polymerase 1 Expression in Breast Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020 [published online ahead of print].
Studi clinici supportano l’efficacia dei PARP-inibitori in pazienti con varianti con significato patogenetico dei geni BRCA1/2, sebbene non il beneficio sia variabile tra le diverse varianti germinali e, talora, si osserva anche in caso di varianti senza significato patogenetico.
Il [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT) è un inibitore di PARP radio-marcato che consente di quantificare l’espressione di PARP-1 in modo non invasivo. Studi in vitro dimostrano che livelli di PARP-1 correlano positivamente con la citotossicità dei PARP inibitori e che l’espressione di PARP-1 è richiesta perché gli stessi possano avere effetto.
Questo studio prospettico non randomizzato analizza il ruolo della PET con [18F]FTT in pazienti con diveri fenotipi di carcinoma mammario. Si tratta di uno studio proof-of-concept che testa l’impiego della PET [18F]FTT come metodo per misurare l’espressione di PARP-1, immaginandone un futuro impiego nel predire la risposta agli inibitori di PARP.
Lo studio, condotto presso l'Università della Pennsylvania da maggio 2017 a ottobre 2018, ha arruolato 30 donne con carcinoma mammario dallo stadio I non trattato allo stadio IV.
L’uptake nel tumore primitivo è stato quantificato come volume parziale corretto, in termini di SUV (standardized uptake value) massimo, acquisito a 50-55 minuti dall’iniezione di 351-434 MBq (9.5-11.7 mCi) di [18F] FTT.
L’uptake di [18F] FTT è stato confrontato tra i diversi sottogruppi di tumore mammario definiti in base allo stato recettoriale e alla variante patogenetica di BRCA.
Il DNA germinale e quello tumorale sono stati estratti secondo protocolli standard. Le varianti sono state classificate in base al significato patogenetico (DNA repair pathogenic variants) e alla presenza di perdita di eterozigosità allele-specifica (LOH).
L’uptake di [18F] FTT ha mostrato un ampio range (maximum SUV, 2.6-11.3 g / mL) con valori indipendenti dal sottotipo tumorale (p = 0.73). Il SUV massimo fra le portatrici di una variante BRCA1/2 patogenetica è risultato altamente variabile (range, 2.9-11.3 g/mL), con livelli di uptake in sovrapposizione con quelli di pazienti non portatrici di varianti patogenetiche (p = 0.50). Aneddoticamente, un uptake più elevato è stato notato in portatrici di mutazione di BRCA2 con LOH allele-specifica, come potrebbe essere atteso in tumori con deficit funzionale della ricombinazione omologa. Non sono state identificate varianti somatiche patogenetiche nei geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In pazienti con diagnosi di carcinoma mammario, la presenza di mutazioni germinali con significato patogenetico dei geni BRCA1/2 è predittiva di sensibilità al trattamento con inibitori di PARP.
La PET con [18F]FTT potrebbe rivelarsi uno strumento molto utile per quantificare l’espressione di PARP-1 e, di conseguenza, predire il beneficio terapeutico da inibitori di PARP.
Sulla base di quanto evidenziato dalla PET con [18F]FTT, l’espressione in vivo di PARP-1 è altamente variabile fra i diversi sottotipi di tumore mammario, e questa variabilità sembra essere indipendente da altri fattori usualmente associati con un’aumentata espressione.
Proprio questa variabilità fa immaginare un ruolo distintivo dell’espressione di PARP-1 nel predire il beneficio da PARP inibitori. Pertanto, studi futuri che esplorano questa possibilità potranno giovarsi dell’esame PET con [18F]FTT per indagare tale ipotesi.
