- Sei qui:
-
Home
-
Patologia mammaria
- Una risposta che non soddisfa, anche se completa
Una risposta che non soddisfa, anche se completa
Qual è il ruolo della risposta patologica completa (pCR = pathological complete response) quale endpoint surrogato della disease-free survival e dell’overall survival nei trial registrativi di terapia neoadiuvante per il carcinoma mammario in stadio precoce? Una nuova meta-analisi ci dice che non sono soddisfatti i requisiti di surrogacy.
Conforti F, et al. Evaluation of pathological complete response as surrogate endpoint in neoadjuvant randomised clinical trials of early stage breast cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ 2021 Dec 21;375:e066381.
Disegno dello studio: meta-analisi e valutazione dell’associazione a livello di trial (trial level) tra pCR e outcome a lungo termine (disease-free survival e overall survival)
Fonti: Medline, Embase, Scopus fino all’01 dicembre 2020.
Criteri di eleggibilità: trial clinici randomizzati che avessero testato chemioterapia neoadiuvante da sola o in combinazione con altri trattamenti, inclusi farmaci anti-HER2, agenti a bersaglio molecolare, antiangiogenici, bifosfonati, immunoterapici.
Analisi statistica: Regressione pesata condotta su logaritmo trasformato delle stime di effetto del trattamento (hazard ratio, HR, per disease-free survival e per overall survival e rischio relativo, RR, per la pCR). Il coefficiente di determinazione (R2) è stato utilizzato per quantificare l’associazione. Obiettivo secondario dello studio è stato esplorare la eterogeneità dei risultati in analisi di sottogruppo prepianificate, stratificando in base al tipo di trattamento nel braccio sperimentale, alla definizione utilizzata per descrivere la pCR (mammaria e linfonodale vs solo mammaria), al sottogruppo di malattia (HER2-positiva o triple negative). Inoltre, è stato valutato anche un effetto surrogato soglia, indicativo del valore minimo di rischio relativo per pCR necessario a predire con confidenza un effetto non-nullo sull’hazard ratio per disease-free survival o per overall survival.
L’analisi ha incluso 54 trial clinici randomizzati per un totale di 32611 pazienti.
Un’associazione debole è stata osservata tra il log(relative risk) per la pCR e il log(hazard ratio) per disease-free survival (R2=0.14, 95% IC 0.00-0.29) e per overall survival (R2 =0.08, 0.00-0.22).
Risultati simili sono stati osservati nei diversi sottogruppi analizzati, indipendentemente dalla definizione utilizzata per descrivere la pCR, dal tipo di trattamento nel braccio sperimentale, dalle caratteristiche biologiche della malattia.
La soglia per l’effetto surrogato è risultata di 5.19 per la disease-free survival mentre non è stato possibile stimarla per l’overall survival.
La consistenza dei risultati è stata verificata attraverso tre analisi di sensibilità:
- Escludendo i trial di piccole dimensioni (<200 pazienti arruolati)
- Escludendo i trial con follow-up mediano breve (<24 mesi)
- Sostituendo il rischio relativo di pCR con la differenza assoluta (delta) in pCR tra i bracci degli studi
La risposta patologica completa (pCR = pathological complete response) è stata considerata dalla FDA quale surrogato di outcome a lungo termine (disease-free survival e overall survival) negli studi randomizzati che testano la strategia neoadiuvante per il trattamento del carcinoma mammario in stadio precoce. Da precedenti meta-analisi che avevano incluso un numero limitato di studi era stata dimostrata una correlazione tra pCR e outcome ma soltanto a livello di paziente (patient level = valore prognostico) e non di trial (trial level = valore di endpoint surrogato).
Questa nuova meta-analisi ha mostrato una debole associazione tra pCR e outcome a lungo termine (disease-free survival e overall survival) a livello di trial.
In accordo a tali risultati, la pCR non dovrebbe essere utilizzata come endpoint surrogato per valutazioni di tipo regolatorio a sostegno di approvazioni accelerate di farmaci per il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario.
La mancata dimostrazione della surrogacy non mette a repentaglio il valore informativo prognostico della pCR. Infatti, la forte associazione tra pCR e overall survival a livello di paziente, costituisce il miglior indicatore disponibile per predire il rischio residuo di recidiva dopo terapia neoadiuvante e per guidare strategie di escalation (potenziamento terapeutico), come dimostrato dai risultati dei trial KATHERINE (T-DM1 nella malattia HER2-positiva), CREATE-X (capecitabina nella malattia triple negative) e Olympia (olaparib, in pazienti con mutazione di BRCA).
