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Patologia mammaria
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Vecchi farmaci, nuove modalità di somministrazione. È la volta del tamoxifen.
La promessa di evitare gli effetti sistemici del tamoxifen arriva da un gel a base di 4-idrossitamoxifen (4-OHT). Applicato sulla cute della regione mammaria, il 4-OHT si propone come alternativa alla somministrazione orale di tamoxifen nel setting della prevenzione e nella terapia del carcinoma duttale in situ (DCIS).
Lee O, et al. A Randomized Phase II Presurgical Trial of Transdermal 4-Hydroxytamoxifen Gel versus Oral Tamoxifen in Women with Ductal Carcinoma In Situ of the Breast. Clin Cancer Res 2014;20:3672-82.
Le donne ad alto rischio di sviluppare un carcinoma mammario e le pazienti con diagnosi di carcinoma duttale in situ (DCIS) sono talora riluttanti ad accettare la terapia orale con tamoxifen per timore degli effetti collaterali sistemici. Ciò rappresenta una importante barriera all'implementazione di strategie preventive farmacologiche. Una possibile soluzione è la terapia locale transdermica applicando sulla cute della regione mammaria il 4-idrossitamoxifen (4-OHT), metabolita attivo del tamoxifen con potente attività antiestrogenica.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase II, ha confrontato il tamoxifen orale (20 mg die) con un trattamento transdermico a base di 4-OHT (4 mg die, 2 mg per mammella), in 26 donne con diagnosi di DCIS. La terapia veniva somministrata prima della chirurgia per un periodo di 6-10 settimane. Le donne che ricevevano il trattamento locale venivano istruite ad applicare il gel sull'intera superficie di entrambe le mammelle, ogni mattina dopo aver fatto la doccia.
Le concentrazioni del metabolita attivo del tamoxifen (4-OHT) erano analizzate sui seguenti materiali biologici: plasma, fluido da aspirazione dal capezzolo e tessuto adiposo.
Endpoint primario: variazione dell'espressione di Ki67 nel DCIS, misurata mediante immunoistochimica.
Nel plasma venivano inoltre determinati i livelli di insulin-like growth factor-1 (IGFI), sex hormone–binding globulin (SHBG), e le concentrazioni dei fattori della coagulazione.
Dopo la terapia preoperatoria, i livelli di Ki67 sono scesi del 3.4% nel braccio 4-OHT e del 5.1% nel gruppo con tamoxifen orale (P < 0.03 nel confronto pre- vs post per ciascun gruppo; P = 0. 99 nel confronto tra i due gruppi).
La media dei livelli plasmatici di 4-OHT è risultata pari a 0.2 e a 1.1 ng/mL rispettivamente nel gruppo di trattamento transdermico e in quello orale (P = 0.0003). Di contro, nessuna differenza è stata osservata tra i due gruppi riguardo alle concentrazioni medie di 4-OHT nel tessuto adiposo (5.8 ng/g vs. 5.4 ng/g, P = 0.88). Il tamoxifen orale, a differenza del 4-OHT transdermico, ha determinato un incremento dei livelli plasmatici di SHBG, del fattore VIII, e del fattore di von Willebrand. Andamento in direzione opposta è stato osservato per i livelli plasmatici di IGFI. L'incidenza di hot flashes è risultata simile tra i due gruppi.
Attraverso un trial "window-of-opportunity", condotto su pazienti con diagnosi di carcinoma duttale in situ, la somministrazione transdermica di tamoxifen si dimostra biologicamente attiva (riduzione dei livelli di ki-67) e presenta il vantaggio di limitare l'esposizione sistemica al farmaco.
Tali risultati incoraggiano a proseguire lo sviluppo del trattamento transdermico con 4-OHT per la terapia del DCIS e per la prevenzione del carcinoma mammario.
