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Patologia mammaria
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Verso nuovi strumenti decisionali per la terapia del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce
È noto come la valutazione dei linfociti infiltranti il tumore (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) e le firme di espressione genica immuno-relate mediante analisi di RNA predicano un più alto tasso di risposta patologica completa (pathologic complete response, pCR) e una event-free survival (EFS) più lunga in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce. Quello che non è noto se le due informazioni siano simili o abbiano un significato indipendente.
Fernandez-Martinez A, et al. Prognostic and Predictive Value of Immune-Related Gene Expression Signatures vs Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Early-Stage ERBB2/HER2-Positive Breast Cancer: A Correlative Analysis of the CALGB 40601 and PAMELA Trials. JAMA Oncol 2023 (Epub ahead of print)
Con lo scopo di valutare il ruolo dei TILs e della firma di espressione genica immuno-relata, singolarmente e in combinazione, nel predire pCR ed EFS in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce, è stata condotta una analisi traslazionale avvalendosi dei campioni di due trial clinici, il Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 40601 e il PAMELA.
Nel CALGB 40601, 305 pazienti erano state assegnate random a paclitaxel settimanale con trastuzumab, lapatinib, o entrambi per 16 settimane (primary end point: pCR; secondary end point: EFS). Nel trial PAMELA, 151 pazienti avevano ricevuto terapia neoadiuvante con trastuzumab e lapatinib per 18 settimane (primary end point: associazione tra sottotipo HER2-enriched e pCR).
Le valutazioni del profilo di espressione genica immuno-relata mediante RNA sequencing e dei TILs sono state condotte sui campioni pretrattamento di 230 tumori del trial CALGB 40601 e di 138 tumori del trial PAMELA trial. L’associazione con la pCR (CALGB 40601 e PAMELA) e con l’EFS (CALGB 40601) è stata analizzata mediante regressione logistica e metodo di Cox.
Su un totale di 202 firme immuni testate, 166 (82.2%) sono risultate significativamente correlate con i TILs. Dall’analisi combinata di entrambi i trial, è emersa una associazione significativa tra TILs e pCR (odds ratio 1.01; 95%CI, 1.01-1.02; P = .02). Oltre ai TILs, 36 firme immuni sono risultate associate con tassi di pCR più elevati. Per sette di queste firme, di cui 6 correlate alle cellule B, l’associazione con la pCR è stata più performante rispetto a quella tra TILs e pCR. In un modello di Cox aggiustato per variabili clinico-patologiche, tra cui il sottotipo intrinseco PAM50, la firma immunoglobulina G (hazard ratio, 0.63; 95%CI, 0.42-0.93; P = 0.02), ma non i TILs (hazard ratio, 1.00; 95%CI, 0.98-1.02; P = 0.99), è risultata associata con l’EFS.
I risultati di questo studio traslazionale devono essere interpretati con cautela, per lo più considerando che l’EFS era un endpoint secondario nel trial CALGB 40601.
I risultati di questo studio traslazionale suggeriscono che, in tumori HER2-positivi in stadio precoce, le firme di espressione genica correlate alle cellule B sono maggiormente associate con la pCR e con l’EFS rispetto ai TILs che per lo più rappresentano le cellule T.
Quando sia i TILs che le firme di espressione genica sono disponibili, il valore prognostico delle firme immuno-relate si rivela superiore.
Le informazioni che si ricavano da questo tipo di studi sono particolarmente rilevanti per la definizione di strumenti che possano guidare le scelte terapeutiche di escalation o de-escalation.
Firme di espressione genica correlate alla risposta immune si sono dimostrate sia prognostiche che predittive in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce e, in particolare, la IgG signature è inclusa nel test genomico HER2DX.
