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Patologia mammaria
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Vita da patologo nell’era dei nuovi agenti anti-HER2
Qual è il test migliore per valutare lo stato di HER2? Domanda cruciale nell’era delle terapie anti-HER2 che agiscono anche in presenza di uno stato HER2-low. Il grande patologo Beppe Viale coordina un gruppo di lavoro che prova a dare una risposta.
Rüschoff J, Friedrich M, Nagelmeier I, Kirchner M, Andresen LM, Salomon K, Portier B, Sredni ST, Schildhaus HU, Jasani B, Grzelinski M, Viale G. Comparison of HercepTest™ mAb pharmDx (Dako Omnis, GE001) with Ventana PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) in breast cancer: correlation with HER2 amplification and HER2 low status. Virchows Arch 2022; Epub ahead of print
La performance anticorpo monoclonale a uso diagnostic HercepTestTM (piattaforma Dako Omnis) è stata confrontata con quella dell’anticorpo PATHWAY 4B5 (piattaforma Ventana), analizzando 119 campioni pre-selezionati di carcinoma mammario includenti l’ampio spettro di espressione immunoistochimica (0, 1+, 2+, 3+).
La sensibilità e la specificità dei test è stata analizzata sulla base degli score attribuiti sulla base del consenso tra patologi e sulla base dei risultati dell’amplificazione genica, come determinato dalle analisi di fluoro-ibridizzazione in situ (FISH) in accordo ai criteri ASCO/CAP 2018.
Di conseguenza, i casi con colorazione intensa completa in ≤ 10% delle cellule tumorali, nonché casi con colorazione intensa e laterale o basolaterale ("tipo U"), sono stati inclusi nella categoria IHC 2+. Per i casi di intensità di colorazione IHC 1+ (cioè, colorazione della membrana debole/appena percettibile), la percentuale di cellule colorate ≤10% o >10% è stata registrata separatamente. La colorazione IHC per HER2 è stata valutata in modo indipendente da tre patologi addestrati, seguita da una sessione di consenso per i campioni con punteggi discordanti per definire un punteggio di consenso per ciascun caso.
La determinazione dell'amplificazione del gene HER2 è stata analizzata utilizzando il kit HER2 IQFISH pharmDx. Le ibridazioni in situ di HER2 sono state valutate da un patologo. Per l'interpretazione finale dei dati FISH, sono stati presi in considerazione i gruppi ISH di nuova definizione. Di conseguenza, i casi del gruppo 1 (rapporto ≥2 e conteggio geni ≥4) e del gruppo 3 (rapporto <2 e conteggio geni ≥6) con IHC 3+ o IHC 2+ sono stati considerati FISH positivi.
È emersa una ampia concordanza tra i risultati ottenuti con HercepTest e con PATHWAY 4B5 sia per i casi HER2-negativi (IHC 0, 1+, 2+ con FISH negativa) che per i casi HER2-positivi (IHC 3+, 2+ con FISH positiva) (98.2%).
Analizzando gli score IHC su base individuale, un accordo completo è stato ottenuto nel 69.7% (83/119) dei casi. In tutti i casi discordanti eccetto uno, è stato attribuito uno score più alto usando l’HercepTest. Nello specifico, più tumori sono stati sovraclassificati come IHC 2 + mediante HercepTest (27 versus 15) come evidenziato da un minore tasso di positività FISH (48.1% verso 80%). D’altro canto, due tumori risultati amplificati dopo essere stati definiti IHC 2 + mediante HercepTest sarebbero stati mancati dalla valutazione con PATHWAY 4B5 (IHC 1+).
In altri quattro casi definiti IHC 2+ con HercepTest, con FISH ratio < 2 ma con elevata conta dei geni (≥ 4 to < 6), erano stati classificati come negativi con PATHWAY 4B5. Pertanto, l’HercepTest identifica l’espressione di HER2 con maggiore sensibilità in tumori con amplificazione genica e con aumentata conta dei geni, oltre ai casi HER2-low (HER2 IHC 2+ con FISH negativa o con IHC 1+).
Un'accurata valutazione dello stato di HER2 è di cruciale importanza per l’identificazione dei casi maggiormente responsivi alla terapia anti-HER2.
Lo studio è il primo ad analizzare le prestazioni tecniche e diagnostiche del nuovo HercepTest (piattaforma DAKO Omnis) con il collaudato kit PATHWAY 4B5 (piattaforma Ventana).
Il confronto con i dati FISH ha dimostrato una concordanza del 100% tra HercepTest e lo stato di amplificazione per i casi valutati come 0, 1+ o 3+ da HercepTest. Sono stati osservati due falsi negativi utilizzando il test PATHWAY 4B5 (1+ secondo PATHWAY 4B5 poi risultati FISH positivi), con conseguente riduzione della sensibilità.
Per contro, l’HercepTest ha generato un tasso significativamente più alto di casi dubbi (30 contro 15). Sulla base dei 114 casi con dati FISH disponibili, il 51.8% (14/27) non era amplificato da FISH rispetto al 20% (3/15) dei casi valutati con PATHWAY 4B5. Questi risultati potrebbero essere letti come un effetto deleterio di HercepTest (rischio di aumento dei costi e di ritardo nella diagnosi a causa di un maggior ricorso a test reflex con FISH). Tuttavia, alla luce delle linee guida di test ASCO/CAP HER2 aggiornate e più mirate che definiscono cinque gruppi diagnostici ISH, un'analisi approfondita dei dati FISH ha rivelato che altri quattro tumori identificati da HercepTest come IHC 2+ avevano aumento della conta genica (tra ≥ 4 e < 6) e un rapporto < 2, a causa della polisomia in tre casi. Questi tumori corrispondono al gruppo ASCO/CAP ISH 4 e sarebbero stati classificati come negativi dal test PATHWAY 4B5. L'implicazione clinica per queste pazienti non è ancora chiara. La prevalenza di questo gruppo in diversi studi varia dall'1.9% al 14.2% ed è stata classificata come "equivoca" nelle linee guida ASCO/CAP 2013. Dal 2018, questi casi dovrebbero essere segnalati come HER2-negativi con un commento associato che descrive l'incertezza sulla risposta alle terapie anti-HER2.
Nuovi farmaci anti-HER2 come il Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) appartenenti alla classe degli immunoconiugati hanno dimostrato di essere efficaci anche in presenza di una malattia HER2-low (HER2 2+/assenza di amplificazione o IHC 1+, secondo ASCO/CAP 2018).
Dallo studio di confronto dei due test diagnostici, è emerso un tasso di rilevamento più elevato di carcinomi mammari amplificati HER2 (100% contro 95%) mediante HercepTest rispetto al test PATHWAY 4B5. Inoltre, il numero di campioni con HER2-low è risultato maggiore utilizzando HercepTest (35% contro 19%).
Lo studio di fase III Destiny Breast-04 ha dimostrato l’efficacia del T-DXd nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-low basandosi sull'analisi dell'espressione di HER2 mediante il clone dell'anticorpo PATHWAY 4B5. La maggiore sensibilità di HercepTest avrebbe quindi il potenziale di estendere l'inclusione di pazienti negli studi clinici, in particolare arruolando un maggior numero di pazienti con espressione HER2-low e ultra-low.
In conclusione, mentre entrambi i test IHC sono altamente adatti per il rilevamento della proteina HER2 nei campioni di carcinoma mammario, sono stati osservati meno errori correlati al test (ad es. artefatti di colorazione) utilizzando HercepTest (Dako Omnis). Studi futuri dimostreranno se questo nuovo test ha la capacità di fornire una migliore stratificazione dei pazienti, portando a risultati clinici migliori.
