ADAURA: follow-up aggiornato, beneficio confermato, dubbi dissipati?

Sulla base dei dati sopra sintetizzati, gli autori della recente pubblicazione di JCO concludono che osimertinib conferma l’efficacia già documentata dall’analisi primaria, quando impiegato come terapia adiuvante nei pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR sottoposti ad intervento chirurgico radicale. Il giudizio favorevole deriva dalla conferma, ad un follow-up mediano ora superiore alla durata del trattamento con osimertinib, del netto vantaggio in disease-free survival, insieme con i dati di netto beneficio in termini di riduzione del rischio di progressione a livello encefalico, nonché di riduzione del rischio sia di recidive locali che a distanza.

Al momento della pubblicazione del risultato primario, molti avevano sottolineato l’assenza del dato di sopravvivenza globale, ritenuto da qualcuno indispensabile per giudicare in maniera completa il valore del trattamento adiuvante con osimertinib. In altre parole, il dubbio di alcuni è che l’indiscutibile superiorità in disease-free survival, espressione dell’impiego per 3 anni di un farmaco chiaramente efficace nel controllare la malattia, potrebbe ridursi se, al momento della progressione, i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevessero un beneficio nettamente maggiore dall’impiego di osimertinib per controllare la malattia recidivata, rispetto a quelli che lo hanno già ricevuto in assenza di malattia macroscopica.

Non c’è dubbio che i dati di sopravvivenza globale saranno importanti, anche per meglio caratterizzare l’outcome di malattia dal momento della recidiva in poi, ma è altrettanto vero che il beneficio in disease-free survival è talmente “netto” da meritare probabilmente un valore intrinseco, non solo come potenziale surrogato del beneficio in sopravvivenza. A 4 anni dalla randomizzazione, quindi 1 anno dopo l’interruzione del trattamento previsto dal protocollo, la probabilità di essere liberi da malattia è praticamente doppia (anche più che doppia nei pazienti in stadio II-IIIA), e questo rappresenta probabilmente un valore intrinseco per i pazienti.

Siamo consapevoli che non è questo risultato a poter risolvere l’annoso dibattito sul valore degli endpoints nel setting adiuvante, ma sicuramente i risultati dello studio ADAURA fanno riflettere sul valore della dimensione del beneficio: riduzione del rischio relativo di oltre il 70%, curve graficamente lontanissime tra loro sono elementi la cui “rilevanza clinica” NON è archiviabile semplicemente sottolineando l’assenza dei dati di sopravvivenza globale.

Da sottolineare che lo studio ADAURA non valutava l’efficacia dell’osimertinib in alternativa alla chemioterapia, ma come eventuale integrazione della chemioterapia stessa che, come noto, è da tempo raccomandata dalle linee guida nazionali ed internazionali sulla base della dimostrazione di un beneficio in sopravvivenza globale, per quanto i dati nel sottogruppo di pazienti con mutazione di EGFR siano – ovviamente- meno solidi di quelli ottenuti negli studi complessivi.