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Patologia polmonare
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Alcune mutazioni sono più “difficili” di altre, ma prima o poi troveremo la chiave…
Le inserzioni dell’esone 20 sono state finora le Cenerentole nell’ambito del tumore del polmone con mutazione dell’EGFR. I dati di attività di mobocertinib sono molto interessanti, e documentano la progressiva espansione della percentuale di casi candidati a un trattamento a bersaglio molecolare.
Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 14, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761
Da vari anni, la presenza di una mutazione nel gene dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) nelle cellule di un tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato è salutata come una notizia positiva per il paziente, in quanto esistono farmaci molto attivi ed efficaci diretti contro le mutazioni più comuni.
Purtroppo, non tutte le mutazioni hanno la stessa sensibilità ai farmaci anti-EGFR disponibili nella pratica clinica, ed accanto alle mutazioni tipicamente sensibili (delezioni dell’esone 19 e L858R dell’esone 21) esistono alcuni tipi di mutazione, più rari, che sono meno sensibili. In particolare, le inserzioni dell’esone 20 sono caratterizzate da resistenza ai suddetti farmaci, e tali casi nella pratica clinica possono al momento essere trattati con la chemioterapia, restando in qualche modo esclusi dalle importanti innovazioni terapeutiche che hanno caratterizzato negli ultimi anni questa sottopopolazione molecolare.
Dal punto di vista clinico, la resistenza agli inibitori di EGFR si accompagna, nei pazienti nel cui tessuto tumorale si riscontrano le inserzioni dell’esone 20, a una prognosi mediamente sfavorevole. Negli ultimi tempi, qualche spiraglio di ottimismo viene dallo sviluppo di farmaci specificamente attivi contro le inserzioni dell’esone 20. Tra questi, il mobocertinib, farmaco orale, inibitore di tirosino-chinasi.
Obiettivo dello studio di fase 1-2 , pubblicato da JAMA Oncology, era lo studio dell’attività e della tollerabilità di mobocertinib in pazienti con NSCLC metastatico caratterizzato dalla presenza di inserzione dell’esone 20, che avessero fallito precedenti trattamenti sistemici,
Lo studio era disegnato come studio di fase 1-2, con una parte di dose escalation, seguita da una “dose expansion” e da una “extension cohort” che ha consentito l’espansione del numero di pazienti trattati e valutati. Le prime 2 parti hanno visto la partecipazione di 28 centri negli Stati Uniti, la terza parte, denominata EXCLAIM, ha visto la partecipazione di 40 centri non solo in Nord America ma anche in Asia ed Europa.
Le popolazioni in studio nelle quali è stata condotta l’analisi primaria sono la popolazione di pazienti pretrattati con platino (platinum-pretreated patients, PPP) e la coorte EXCLAIM.
L’endpoint primario dell’analisi, in entrambe le coorti di pazienti sopra descritte, era la proporzione di risposte obiettive confermate, valutate da un comitato di revisione centralizzato indipendente.
Endpoint secondari erano la proporzione di risposte obiettive misurate dagli sperimentatori, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, la tollerabilità del trattamento.
La coorte di pazienti pretrattati con platino comprendeva 114 pazienti, che hanno ricevuto mobocertinib alla dose di 160 mg al giorno, nella parte di dose escalation (6 pazienti), oppure nella coorte di dose expansion (22 pazienti) oppure nell’ambito di EXCLAIM (86 pazienti).
La coorte EXCLAIM comprendeva complessivamente 96 pazienti, dei quali 86 pretrattati con platino e 10 non pretrattati con platino.
L’età mediana dei pazienti è stata pari a 60 anni nella coorte PPP (range 27-84) e 59 anni nella coorte EXCLAIM (range 27-80). In entrambe le coorti, la maggior parte dei pazienti erano donne (66% nella coorte PPP e 65% nella coorte EXCLAIM) e la maggior parte erano asiatici (60% e 69% rispettivamente).
L’analisi nella coorte di pazienti pretrattati con platino è stata condotta con un follow-up mediano di 14.2 mesi. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di 2 precedenti linee di trattamento, e il 35% aveva metastasi encefaliche.
La proporzione di risposte obiettive confermate è risultata pari al 28% (intervallo di confidenza al 95% 20%-37%) nella valutazione centralizzata indipendente, e pari al 35% (intervallo di confidenza al 95% 26%-45%) nella valutazione degli sperimentatori.
La durata mediana della risposta è risultata pari a 17.5 mesi (intervallo di confidenza al 95% 7.4 – 20.3).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 7.3 mesi (intervallo di confidenza al 95% 5.5 - 9.2).
La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 24.0 mesi (intervallo di confidenza al 95% 14.6 – 28.8).
Nella coorte EXCLAIM, con un follow-up mediano pari a 13 mesi, la proporzione di risposte obiettive è risultata pari al 25% nella valutazione centralizzata (intervallo di confidenza al 95% 17%-35%) e pari al 32% nella valutazione degli sperimentatori (intervallo di confidenza al 95% 23%-43%).
Gli eventi avversi più comuni sono stati la diarrea e il rash cutaneo, con una tollerabilità complessivamente definita dagli sperimentatori accettabile e gestibile.
L’analisi dei patient-reported outcomes è presentata nell’appendice supplementare del lavoro. L’andamento dei punteggi nei vari domini di qualità di vita documenta un peggioramento iniziale della diarrea, e miglioramenti nei domini che esplorano i sintomi di malattia.
Trattandosi di uno studio senza braccio di controllo, gli autori incentrano la discussione sul confronto storico con i risultati disponibili in letteratura, ottenuti nell’ambito dei precedenti studi o nelle esperienze di real world, con i farmaci precedentemente disponibili.
I dati di attività presentati nella pubblicazione di JAMA Oncology rappresentano sicuramente una buona premessa per il farmaco. Rispetto ai risultati assolutamente deludenti con gli inibitori di EGFR disponibili in pratica clinica, la proporzione di risposte obiettive, pur non essendo paragonabile alle risposte ottenute con gli altri inibitori nei casi con mutazioni comuni, è comunque interessante.
L’attività dimostrata in pazienti pretrattati rappresenta un buon razionale per testare il farmaco anche in prima linea di terapia. Uno studio di fase III (ClinicalTrials.gov NCT04129502) sta appunto confrontando il mobocertinib con la chemioterapia a base di platino come trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC metastatico con inserzione dell’esone 20 dell’EGFR.
Come ricordano gli autori in discussione, anche un altro farmaco (amivantamab, diverso dal mobocertinib in quanto si tratta di un anticorpo monoclonale e non di un farmaco orale) ha dimostrato una buona attività nei casi caratterizzati da inserzione dell’esone 20. Si tratta di passi avanti per sottogruppi molecolari finora considerati più sfortunati rispetto ai casi con altre alterazioni, per cui non è retorica l’affermazione che una percentuale sempre maggiore di pazienti con tumore del polmone può beneficiarsi, nella pratica clinica o accedendo a sperimentazioni, di un approccio di precisione con farmaci a bersaglio molecolare.
Nel settembre 2021, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha autorizzato l'uso di mobocertinib per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico o localmente avanzato con mutazioni da inserzione dell’esone 20 dell'EGFR, rilevato mediante un test approvato dalla FDA, con progressione della malattia in corso di chemioterapia a base di platino o successivamente. Mobocertinib ha ricevuto la Breakthrough Therapy Designation, Fast Track Designation e Orphan Drug Designation dalla FDA.
