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Patologia polmonare
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Alla Befana abbiamo chiesto tempi di negoziazione per la rimborsabilità più brevi…
La superiorità della seconda linea con osimertinib nei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione T790M di EGFR è ora sancita anche da uno studio randomizzato di fase III. L’auspicio è che il farmaco sia disponibile quanto prima anche nella pratica clinica italiana.
Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, Shepherd FA, He Y, Akamatsu H, Theelen WS, Lee CK, Sebastian M, Templeton A, Mann H, Marotti M, Ghiorghiu S, Papadimitrakopoulou VA; AURA3 Investigators.. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 6. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27959700.
Un inibitore di tirosino-chinasi dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) rappresenta, da vari anni, la terapia standard dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato caratterizzato dalla presenza di una mutazione attivante dell’EGFR.
L’impiego di gefitinib, o erlotinib, o afatinib, è caratterizzato da un’elevata percentuale di risposte obiettive, da una miglior sopravvivenza libera da progressione e da una miglior qualità di vita rispetto alla chemioterapia a base di platino. D’altra parte, dopo un periodo più o meno lungo di controllo di malattia, i pazienti vanno incontro a progressione: oggi sappiamo che, in circa il 50-60% dei casi, la progressione di malattia si accompagna alla presenza di una mutazione associata a resistenza ai suddetti inibitori di prima e seconda generazione, la mutazione T790M nell’esone 20.
Osimertinib è un inibitore irreversibile, orale, di EGFR, caratterizzato da un’elevata attività in presenza della mutazione T790M. L’attività di osimertinib in tale setting è stata già documentata da uno studio di fase I/II, nel quale la risposta obiettiva in pazienti con NSCLC positivo per T790M era risultata pari al 61%, e confermata in fase II, con un 66% di risposte obiettive e una sopravvivenza libera da progressione mediana pari a 11 mesi.
Lo studio randomizzato di fase III AURA3 è stato disegnato per confrontare l’efficacia di osimertinib, rispetto alla chemioterapia con platino + pemetrexed (eventualmente seguita da mantenimento con pemetrexed), dopo il fallimento di una prima linea con un inibitore di EGFR, nei pazienti con NSCLC avanzato caratterizzato dalla presenza di mutazione T790M.
Lo studio prevedeva la randomizzazione in rapporto 2:1.
I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano osimertinib alla dose di 80 mg una volta al giorno.
I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano pemetrexed (alla dose standard di 500 mg per metro quadro) + carboplatino (AUC5) o cisplatino (75 mg per metro quadro) ogni 3 settimane, per un massimo di 6 cicli; al completamento di tale chemioterapia di induzione, era consentito il mantenimento con pemetrexed.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione, valutata dagli sperimentatori.
Lo studio ha visto la randomizzazione di 419 pazienti.
Il trattamento con osimertinib è risultato associato ad una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto alla chemioterapia (PFS mediana pari a 10.1 mesi rispetto a 4.4 mesi, Hazard Ratio 0.30; intervallo di confidenza al 95% 0.23 - 0.41; p<0.001).
La proporzione di risposte obiettive è risultata significativamente maggiore con osimertinib (71% vs 31%, odds ratio 5.39; intervallo di confidenza al 95% 3.47 - 8.48; p<0.001).
L’analisi di sottogruppo dei 144 pazienti con metastasi a livello del sistema nervoso centrale ha documentato una maggiore efficacia di osimertinib (PFS mediana 8.5 mesi vs. 4.2 mesi; hazard ratio 0.32; intervallo di confidenza al 95% 0.21 - 0.49).
Complessivamente, la proporzione di pazienti con eventi avversi di grado 3 o superiore è risultata significativamente minore con osimertinib (23%) rispetto alla chemioterapia con platino + pemetrexed (47%).
Lo studio AURA3 era disegnato per garantire una potenza statistica dell’80% nell’evidenziare un Hazard Ratio di sopravvivenza libera da progressione pari a 0.67, e il risultato è stato anche superiore rispetto al vantaggio ipotizzato (Hazard Ratio 0.30).
Tale dato, insieme con la più elevata percentuale di risposte obiettive e con la ottima tollerabilità del trattamento, fa di osimertinib il nuovo standard in seconda linea per i pazienti con NSCLC avanzato, EGFR mutato, caratterizzato dalla presenza di mutazione T790M, dopo il fallimento di una prima linea con inibitore di tirosino-chinasi.
Dalle ultime settimane del 2016, a seguito della chiusura dello studio ASTRIS, il farmaco osimertinib non rappresenta un’opzione terapeutica disponibile per i pazienti italiani, in attesa del completamento della trattativa di negoziazione del rimborso tra AIFA e l’azienda produttrice.
Ironia della sorte, l’impossibilità di accedere a questo trattamento coincide con la pubblicazione, sulle autorevoli pagine del New England Journal of Medicine, dello studio randomizzato che ribadisce la superiorità di tale trattamento rispetto alla chemioterapia, più tossica e meno attiva.
