Chirurgia o radioterapia: la risposta è nelle “stelle” o negli studi randomizzati?

Il trattamento standard dei tumori del polmone diagnosticati in stadio iniziale, in assenza di controindicazioni all’intervento, è la chirurgia. Negli anni numerosi dati hanno evidenziato la fattibilità della radioterapia stereotassica in pazienti con malattia in stadio iniziale, e le casistiche pubblicate hanno suggerito un outcome “paragonabile” a quello garantito dalla resezione chirurgica, pur in assenza di confronti randomizzati che abbiano “sancito”, con adeguata potenza, l’efficacia relativa delle 2 strategie terapeutiche.

Sicuramente la radioterapia, consentendo in linea di principio un risparmio in termini di morbilità ed eventi avversi rispetto alla chirurgia, merita di essere studiata con un approccio di non inferiorità, vale a dire che si sarebbe disposti a sacrificare una quota accettabile di efficacia in cambio dei benefici negli altri endpoint.

Naturalmente, questo approccio può essere soddisfatto solo conducendo studi randomizzati di adeguata potenza, e che scelgano un margine ragionevole di non inferiorità (per quanto non esista, come noto, un margine universalmente riconosciuto come accettabile nei diversi setting).

Una precedente analisi combinata dei dati di 2 studi clinici, STARS e ROSEL, suggeriva una sopravvivenza ottima per i pazienti trattati con la radioterapia stereotassica ad intento ablativo (stereotactic ablative radiotherapy, SABR), con probabilità di sopravvivenza migliori rispetto a quanto si ottiene con la chirurgia. Peraltro, la comunità scientifica invoca evidenze più solide a sostegno della SABR prima di considerarla un’alternativa di pari efficacia rispetto alla chirurgia.

A settembre 2021 sono stati pubblicati su Lancet Oncology I risultati dello studio “revised STARS”, che rappresenta la prosecuzione dello STARS, con un nuovo accrual e con il tentativo di confronto della casistica trattata con SABR con una casistica di pazienti sottoposti a chirurgia.

Si tratta di uno studio prospettico, a singolo braccio, condotto presso una singola istituzione, l’University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Lo studio ha visto l’accrual di pazienti adulti, con un buon performance status (Zubrod 0–2), con nuova diagnosi di tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) (istologia squamosa, oppure adenocarcinoma, oppure a grandi cellule, o NSCLC non altrimenti specificato), con un diametro tumorale di massimo 3 cm, assenza di coinvolgimento linfonodale e ovviamente assenza di metastasi a distanza.
Gli autori sottolineano che i pazienti presentati in questa analisi sono pazienti nuovi rispetto alle casistiche precedentemente pubblicate.

Il protocollo prevedeva che la SABR venisse somministrata alla dose di 54 Gy in 3 frazioni (per le lesioni periferiche) o 50 Gy in 4 frazioni (per le lesioni centrali, con un boost simultaneo sulla massa per un totale di 60 Gy).
Endpoint primario dell’analisi era la sopravvivenza a 3 anni.

Allo scopo di confrontare la casistica trattata con SABR con una casistica paragonabile per caratteristiche cliniche trattata con chirurgia, gli autori hanno incluso nell’analisi una casistica chirurgica trattata presso la medesima istituzione, sottoposta a lobectomia e linfoadenectomia mediastinica condotta in toracoscopia video-assistita (VATS L-MLND), nel medesimo periodo cronologico di accrual nello studio prospettico.

Gli autori hanno predefinito un margine di non inferiorità per la SABR rispetto alla chirurgia, in termini di probabilità di sopravvivenza a 3 anni. Nel dettaglio, la non inferiorità presupponeva che la sopravvivenza a 3 anni osservata con la SABR non fosse peggiore di quella osservata con la chirurgia di oltre 12 punti percentuali, corrispondenti, in termini di hazard ratio, a un margine superiore dell’intervallo di confidenza pari a 1.965. In altre parole, se la sopravvivenza con la SABR si fosse rivelata inferiore alla chirurgia, ma meno di 12 punti percentuali, gli autori avrebbero potuto dichiarare soddisfatto il criterio di non inferiorità. Da notare che un intervallo di confidenza del genere considera accettabile (quindi non inferiore) un rischio di mortalità quasi raddoppiato con la SABR rispetto alla chirurgia (1.965 è molto vicino a 2, quindi a un raddoppio del rischio).

Allo scopo di confrontare casistiche omogenee, gli autori hanno “matchato” le caratteristiche dei pazienti sottoposti a chirurgia a quelle dei pazienti inseriti nello studio con SABR, in termini di uno score basato su età, dimensioni del tumore, istologia, performance status, e interazione di sesso ed età). In questo modo, i pazienti sono stati abbinati in rapporto 1:1, con 80 pazienti trattati con SABR e 80 pazienti trattati con chirurgia.