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Sabato, 23 Maggio 2015

Come su una scacchiera: ad ogni mossa terapeutica, contromossa del tumore…

A cura di Massimo Di Maio

La comparsa di resistenza è la regola, purtroppo, con tutti i farmaci a bersaglio molecolare. Anche i brillanti risultati con i più recenti inibitori di EGFR nel NSCLC avanzato con mutazione di EGFR sono limitati nel tempo. Perché il tumore “si trasforma” e resiste…

Kenneth S Thress, Cloud P Paweletz, Enriqueta Felip, Byoung Chul Cho, Daniel Stetson, Brian Dougherty, Zhongwu Lai, Aleksandra Markovets, Ana Vivancos, Yanan Kuang, Dalia Ercan, Sarah E Matthews, Mireille Cantarini, J Carl Barrett, Pasi A Jänne, Geoffrey R Oxnard. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non–small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nature Medicine, 2015; DOI: 10.1038/nm.3854

Come abbiamo sottolineato nel tweet di un paio di settimane fa, commentando la pubblicazione sul NEJM dei primi risultati di attività degli inibitori di EGFR di terza generazione nei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione di EGFR, AZD9291 è in grado di produrre un numero notevole di risposte obiettive in presenza della mutazione T790M, ovvero nei casi che sviluppano resistenza ai “classici” inibitori di EGFR. Queste risposte rappresentano una concreta chance terapeutica in più per i pazienti, ma sono caratterizzate anch’esse da una durata limitata nel tempo, seguite dall’inevitabile comparsa di resistenza e progressione di malattia.

Naturalmente, c’è grande interesse per la comprensione dei meccanismi molecolari associati alla comparsa di resistenza. Una recente pubblicazione su Nature Medicine descrive le caratteristiche molecolari della malattia di pazienti sottoposti al trattamento con AZD9291. L’analisi molecolare veniva eseguita sul DNA tumorale circolante nel plasma, evitando quindi la necessità di ricorrere al prelievo di tessuto.

Lo studio è schematicamente diviso in 2 fasi:

  • Nella prima fase dello studio, gli autori hanno eseguito, sul DNA di 7 pazienti in progressione dopo aver ricevuto AZD9291, la caratterizzazione del “profilo” molecolare mediante tecnica di next generation sequencing.
  • Nella seconda fase dello studio, gli autori hanno raccolto ed analizzato campioni seriali di 15 pazienti trattati con AZD9291, allo scopo di descrivere le modifiche delle caratteristiche molecolari associate alla comparsa di resistenza.

 

Nel DNA circolante dei 7 pazienti analizzati nella prima fase dello studio, il risultato più significativo è l’identificazione, in uno di essi, di una “nuova” mutazione dell’EGFR, la C797S.

Quando, in laboratorio, le cellule vengono rese positive per la presenza di tale mutazione, diventano resistenti all’AZD9291.

Nei successivi pazienti, nei quali è stato eseguito un “monitoraggio” seriale mediante ripetute biopsie liquide, è emersa l’eterogeneità dei meccanismi di resistenza al farmaco.

Nel dettaglio, tutti i pazienti erano positivi, all’inizio, per la presenza della mutazione T790M. Gli autori sottolineano che, al momento della comparsa di progressione, si evidenziavano 3 diversi “pattern” molecolari:

  1. In 6 casi è stata riscontrata la “nuova” mutazione C797S.
  2. In 5 casi non si evidenziava la”nuova” mutazione, e rimaneva presente la T790M.
  3. In 4 casi si riscontrava la “perdita” della mutazione T790M, rimanendo presente la mutazione attivante inizialmente diagnosticata.

 

Lo studio pubblicato dal gruppo di Oxnard su Nature Medicine ci dà delle buone e delle cattive notizie.

Una buona notizia è che l’aumento delle conoscenze sulle caratteristiche molecolari del tumore procede veloce, e, mentre in passato la caratterizzazione dei meccanismi di resistenza rimaneva, anche per farmaci noti ed impiegati nella pratica clinica, un capitolo “grigio”, oggi è possibile far luce sui meccanismi di resistenza anche per farmaci che, come l’AZD9291, sono tanto recenti da non essere ancora disponibili nella pratica clinica.

Un’altra buona notizia è che lo studio di Nature Medicine conferma che l’analisi del DNA tumorale raccolto dal sangue periferico può fornire importanti informazioni sulla biologia del tumore, anche senza ricorrere al prelievo di tessuto tumorale. Non è una sorpresa, dal momento che molti studi recenti hanno descritto i risultati delle “biopsie liquide”, evidenziando però che la sensibilità della tecnica è ancora sub-ottimale.

La cattiva notizia, peraltro attesa, è che, come su una scacchiera, ad ogni mossa terapeutica corrisponde una “contromossa” del tumore, garantita dall’eterogeneità tumorale e dalla “pressione selettiva” che conferisce vantaggio ai cloni associati a resistenza. Anche gli inibitori di terza generazione di EGFR, così attivi contro la mutazione T790M, “si arrendono” di fronte alla mutazione C797S e ad altri meccanismi che ancora non conosciamo. Stiamo allungando la partita, certo, ma la vittoria è lontana…