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Patologia polmonare
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Dopo crizotinib e ceritinib, ecco alectinib… si accresce il club degli anti-ALK?
Pubblicati su Lancet Oncology i risultati della fase I con alectinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo pretrattati con crizotinib. Come con ceritinib, anche con alectinib si osservano risposte obiettive in pazienti resistenti al precedente crizotinib. La fase II è in corso.
Shirish M Gadgeel MD,Leena Gandhi MD,Gregory J Riely MD,Alberto A Chiappori MD,Howard L West MD,Michele C Azada MPH,Peter N Morcos PharmD,Ruey-Min Lee MD,Linta Garcia PharmD,Li Yu PhD,Frederic Boisserie MSc,Laura Di Laurenzio PhD,Sophie Golding MSc,Jotaro Sato MS,Shumpei Yokoyama MS,Tomohiro Tanaka MS,Dr Sai-Hong Ignatius Ou MD. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. The Lancet Oncology - 19 August 2014
Crizotinib ha sicuramente rappresentato un'innovazione importantissima nel sottogruppo di pazienti con NSCLC avanzato caratterizzato dalla presenza del riarriangiamento di ALK. D'altra parte, nonostante l'elevata percentuale di risposte obiettive, praticamente tutti i pazienti vanno incontro a resistenza e a progressione di malattia. Tra i farmaci anti-ALK in sperimentazione anche alectinib: la pubblicazione di Lancet Oncology presenta i risultati dello studio di fase I.
Scopo dello studio era l'identificazione della dose da somministrare nella successiva fase II. Tutti i pazienti inseriti nello studio avevano ricevuto crizotinib, ed avevano interrotto il farmaco o per progressione di malattia o per effetti collaterali tali da indurre l'interruzione. Le dosi di alectinib testate andavano da 300 a 900 mg due volte al giorno.
Complessivamente, sono stati inseriti nello studio 47 pazienti.
Fatigue, mialgia ed edemi periferici sono risultati gli effetti collaterali più comuni, più rari (meno del 5%) la neutropenia severa, l'ipofosfatemia e l'innalzamento della gammaGT. In considerazione di tossicità dose-limitanti in 2 pazienti trattati alla dose più alta (900 mg due volte al giorno), in particolare mal di testa e neutropenia, la dose selezionata per la successiva fase II è stata 600 mg due volte al giorno.
Oltre alla descrizione della tossicità, gli autori riportano i dati di attività, seppure preliminari. In questo gruppo di pazienti, tutti pretrattati con crizotinib, alectinib ha ottenuto il 55% di risposte obiettive (2% di risposte complete confermate, 32% di risposte parziali confermate, 20% di risposte parziali non confermate). Da sottolineare anche 11 risposte obiettive (anche alcune complete) nei 21 pazienti con metastasi cerebrali.
Ormai siamo abituati alle pubblicazioni degli studi di fase I che non si limitano alla descrizione della tossicità del trattamento e alla identificazione della dose raccomandata per gli studi successivi, ma descrivono anche l'attività del farmaco sperimentale. Anche i precedenti farmaci anti-ALK, come crizotinib e ceritinib, hanno offerto risultati di attività già a partire dalla fase I. Alectinib continua questa "tradizione", con dati interessanti almeno per due motivi: primo, l'elevata percentuale di risposte obiettive pur essendo tutti i pazienti pretrattati con crizotinib; secondo, l'elevata attività sulle metastasi cerebrali.
Le successive fasi di sperimentazione ci daranno maggiori informazioni sulla eventuale collocazione di alectinib nello scenario terapeutico dei casi di NSCLC ALK+: a progressione dopo crizotinib? In alternativa al crizotinib? La risposta alle prossime puntate....
