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Sabato, 16 Gennaio 2016

Eparina a basso peso molecolare per tutti? FRAGMATIC è veramente pragmatico?

A cura di Massimo Di Maio

Con l’intento di essere pragmatici, gli autori dello studio FRAGMATIC hanno valutato l’impiego profilattico di eparina a basso peso molecolare nel tumore del polmone di ogni stadio e istologia… Il risultato è negativo, ma era giusto tenere tutti dentro?

Macbeth F, Noble S, Evans J, Ahmed S, Cohen D, Hood K, Knoyle D, Linnane S, Longo M, Moore B, Woll PJ, Appel W, Dickson J, Ferry D, Brammer C, Griffiths G. Randomized Phase III Trial of Standard Therapy Plus Low Molecular Weight Heparin in Patients With Lung Cancer: FRAGMATIC Trial. J Clin Oncol. 2015 Dec 23. pii: JCO640268. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26700124.

Gli eventi trombo-embolici venosi sono comuni nei pazienti oncologici, e vari studi randomizzati e metanalisi hanno esplorato l’eventuale beneficio in termini di sopravvivenza con l’impiego profilattico di eparina a basso peso molecolare.

Lo studio FRAGMATIC era condotto in pazienti con tumore del polmone, con l’obiettivo di descrivere il beneficio in sopravvivenza derivante dalla somministrazione profilattica di eparina a basso peso molecolare.

Nello studio, condotto in aperto, i pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano appunto l’aggiunta di eparina a basso peso molecolare per 24 settimane, al trattamento standard.

Erano eleggibili per lo studio pazienti con tumore del polmone di ogni stadio e istologia.

Endpoint primario dello studio era la probabilità di sopravvivenza a 1 anno.

Endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da metastasi, la sopravvivenza libera da eventi trombo-embolici venosi, la tossicità del trattamento e la qualità di vita.

Lo studio ha visto la randomizzazione di 2202 pazienti in un periodo di 4 anni.

Il trial non ha raggiunto la numerosità pianificata in termini di eventi necessari per l’analisi primaria (2047 decessi), ma al raggiungimento di 2013 decessi (numero quindi solo leggermente inferiore), dopo discussione con l’independent data monitoring committee le analisi sono state eseguite e presentate.

Non è stata evidenziata alcuna differenza statisticamente significativa in sopravvivenza globale e in sopravvivenza libera da metastasi tra i 2 bracci dello studio:

  • sopravvivenza globale: hazard ratio 1.01; intervallo di confidenza al 95%, 0.93 - 1.10; p = 0.81; percentuale di pazienti vivi a 1 anno 41.3% vs 42.5% rispettivamente nel braccio sperimentale e nel braccio standard;
  • sopravvivenza libera da metastasi: hazard ratio 0.99; intervallo di confidenza al 95% 0.91 - 1.08; p = 0.864).

L’incidenza di eventi trombo embolici venosi è risultata inferiore nel braccio sperimentale (9.7% nel braccio di controllo rispetto a 5.5% nel braccio trattato con eparina a basso peso molecolare, hazard ratio 0.57; intervallo di confidenza al 95% 0.42 - 0.79; p = 0.001)

Per quanto riguarda la tossicità, non è stata evidenziata un’aumentata incidenza di sanguinamenti maggiori nel braccio sperimentale, ma comunque si segnala un aumento di eventi nell’endpoint composito, che comprendeva sia i sanguinamenti maggiori che quelli minori ma clinicamente rilevanti.

Probabilmente uno studio condotto in una popolazione così “ampia” in termini di stadio e quindi di carico di malattia e di rischio di sviluppare eventi trombo embolici venosi aveva, con il senno di poi, poche possibilità di dimostrare un impatto significativo sulla sopravvivenza dei pazienti.
I risultati confermano quello che altri studi hanno già evidenziato: l’impiego profilattico di eparina a basso peso molecolare riduce il rischio di eventi trombo embolici, anche se a prezzo di un aumentato rischio di emorragia.

Gli autori commentano il risultato ottenuto ipotizzando che probabilmente la strategia va testata e circoscritta a pazienti selezionati per un rischio più elevato di sviluppare eventi trombo-embolici: questo, almeno in teoria consentirebbe di ridurre il number needed to treat, ovvero il numero di pazienti che è necessario sottoporre alla somministrazione profilattica di eparina per evitare eventi trombo embolici.

Anche l’impatto sulla sopravvivenza, che è del tutto assente in questo studio condotto senza tale selezione dei pazienti a rischio, potrebbe - in teoria - essere più rilevante in un setting più selezionato.