“Expanding the reach of precision medicine”: ma tra il dire e il fare…

Dal 2016, anno della presentazione dello studio randomizzato KEYNOTE024 di confronto tra pembrolizumab e chemioterapia con platino come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del polmone avanzato, i livelli di espressione di PDL1 rappresentano un marcatore importante per la selezione del miglior trattamento di prima linea in questo setting. Infatti, quando PDL1 è presente con elevata espressione a livello del tumore (maggiore o uguale al 50% delle cellule), è utile per selezionare i pazienti candidati a ricevere il trattamento immunoterapico come agente singolo, al posto della chemioterapia di prima linea.

Nei mesi scorsi, peraltro, i risultati dello studio di fase III KEYNOTE189 avevano evidenziato l’efficacia della combinazione di pembrolizumab e chemioterapia con platino come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, ad istologia non squamosa, in stadio avanzato, indipendentemente dal livello di espressione di PDL1.

Al meeting ASCO 2018 sono stati presentati i risultati di un altro studio randomizzato di fase III, pubblicato contemporaneamente sulle pagine del New England Journal of Medicine, che si inserisce nello stesso filone, in quanto ha sperimentato la combinazione di atezolizumab, bevacizumab e chemioterapia con platino come trattamento di prima linea di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, ad istologia non squamosa. Come noto, anche se poco impiegata in Italia, la combinazione di carboplatino, paclitaxel e l’antiangiogenico bevacizumab rappresenta una possibile terapia di prima linea per questi pazienti.

Nel dettaglio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere:

1. Atezolizumab + carboplatino + paclitaxel (ACP);
2. Bevacizumab + carboplatino + paclitaxel (BCP);
3. Atezolizumab + bevacizumab + carboplatino + paclitaxel (ABCP).

Tutti i trattamenti erano somministrati ogni 3 settimane, per 4-6 cicli, seguiti da mantenimento con atezolizumab da solo nel braccio 1, bevacizumab da solo nel braccio 2 e atezolizumab + bevacizumab nel braccio 3.

I pazienti con oncogene addiction (mutazione di EGFR o traslocazione di ALK) erano eleggibili ma, come specificato sotto, esclusi dalle analisi degli endpoint primari.

Lo studio non prevedeva selezione per l’espressione di PDL1.

Lo studio aveva 2 endpoint primari:

1) Sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), valutata sia nella popolazione intention-to-treat che fosse wild-type per EGFR e ALK (cosiddetta “Wild-type” population”), sia nella popolazione WT selezionata per elevata espressione della signature molecolare legata alle cellule T effettrici (“Teff-high WT population”)

2) Sopravvivenza globale (overall survival,OS) nella popolazione Wild-type.

Lo studio era stato inizialmente disegnato per eseguire il confronto primario nell’intera popolazione in studio (inclusi quindi i casi oncogene addicted) e nel sottogruppo di pazienti con espressione presente di PDL1, poi è stato emendato per eseguire le analisi primarie, come specificato sopra, nella popolazione wild-type e nella popolazione selezionata per elevata espressione di Teff.

Il disegno dello studio prevedeva prima il confronto tra il braccio ABCP e il braccio BCP (allo scopo di quantificare l’efficacia dell’atezolizumab in aggiunta al bevacizumab e alla chemioterapia). In caso di risultato positivo, il disegno prevedeva poi il confronto tra il braccio ACP e BCP (allo scopo di quantificare l’efficacia dell’atezolizumab non in aggiunta ma in sostituzione del bevacizumab). Lo studio prevedeva un confronto gerarchico, dal momento che gli autori ritenevano che, se fosse stato negativo il confronto tra ABCP e BCP, difficilmente il braccio ACP avrebbe poi potuto essere superiore a BCP.