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Sabato, 12 Febbraio 2022

Immunoterapia di consolidamento nei pazienti con tumore del polmone localmente avanzato: il risultato è PACIFICo

A cura di Massimo Di Maio

Le analisi dello studio PACIFIC, aggiornate con un follow-up a lungo termine, consentono di stimare l’outcome a 5 anni dall’inizio del durvalumab impiegato come consolidamento nel tumore del polmone localmente avanzato. I risultati sono confortanti e ribadiscono l’efficacia di quello che da qualche anno è il nuovo standard.

Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, Vicente D, Planchard D, Paz-Ares L, Vansteenkiste JF, Garassino MC, Hui R, Quantin X, Rimner A, Wu YL, Özgüroğlu M, Lee KH, Kato T, de Wit M, Kurata T, Reck M, Cho BC, Senan S, Naidoo J, Mann H, Newton M, Thiyagarajah P, Antonia SJ. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 2:JCO2101308. doi: 10.1200/JCO.21.01308. Epub ahead of print. PMID: 35108059.

Da qualche anno, lo studio PACIFIC, che prevedeva l’impiego dell’anticorpo monoclonale antiPD-L1 durvalumab come terapia di consolidamento dopo completamento del trattamento combinato chemio-radioterapico, ha modificato le linee guida italiane ed internazionali per i pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio localmente avanzato.

Sulla base dei risultati dello studio, il trattamento combinato chemio-radioterapico non è più il solo trattamento efficace in questo stadio di malattia, ma rappresenta solo la prima parte del trattamento, seguito dall’immunoterapia per 12 mesi.

A distanza di vari anni dalla pubblicazione dei risultati principali dello studio, precedentemente commentati su Oncotwitting (https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/l-immunoterapia-alla-ribalta-anche-nel-tumore-del-polmone-localmente-avanzato#top_tab_acc1), sono stati ora pubblicati i risultati con un follow-up a lungo termine.

Lo studio clinico PACIFIC (studio profit condotto da AstraZeneca; ClinicalTrials.gov Identifier NCT02125461) era disegnato come studio randomizzato di fase III. Lo studio prevedeva l’inclusione di pazienti con NSCLC localmente avanzato, sottoposti a 2 o più cicli di chemio-radioterapia con platino, con ECOG performance status 0-1, che fossero liberi da progressione al completamento del suddetto trattamento.

Lo studio prevedeva la randomizzazione in rapporto 2:1. I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano trattamento con durvalumab (anticorpo monoclonale anti-PD-L1, alla dose di 10 mg / kg di peso corporeo, somministrazione endovenosa), ogni 2 settimane fino ad un massimo di 12 mesi. I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano placebo. Il protocollo prevedeva l’inizio del trattamento da 1 a 42 giorni dopo il completamento del trattamento chemio-radioterapico.

Lo studio prevedeva 2 endpoint co-primari:
• la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), per la quale era prevista una valutazione centralizzata indipendente;
• la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

Endpoint secondari erano:
• la probabilità di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi e a 18 mesi;
• la proporzione di risposte obiettive;
• la durata della risposta;
• il tempo al decesso o alla comparsa di metastasi a distanza;
• la tollerabilità del trattamento.

Lo studio ha visto la randomizzazione di 713 pazienti: 473 sono stati assegnati al braccio sperimentale (durvalumab), e 236 sono stati assegnati al braccio di controllo (placebo).

All’analisi ad interim, la PFS mediana dal momento della randomizzazione era risultata pari a 16.8 mesi con il durvalumab e 5.6 mesi con il placebo (Hazard Ratio 0.52; intervallo di confidenza al 95% 0.42 - 0.65; p<0.001). Il tempo al decesso o alla comparsa di metastasi a distanza era risultato significativamente più lungo con durvalumab (mediana 23.2 mesi vs. 14.6 mesi; P<0.001).

Successivamente, l’analisi della sopravvivenza globale aveva dimostrato un beneficio significativo anche in sopravvivenza globale (hazard ratio 0.68; intervallo di confidenza al 95% 0.53 - 0.87; p = .00251)

La pubblicazione di febbraio 2022 sul Journal of Clinical Oncology riporta i risultati con un follow-up aggiornato, a circa 5 anni dalla randomizzazione dell’ultimo paziente.

L’analisi è stata condotta al cutoff del gennaio 2021 (con un follow-up mediano pari a 34.2 mesi per tutti i pazienti e a 61.6 mesi per i pazienti senza evento alla data dell’ultima visita).

L’analisi di sopravvivenza globale ha confermato il dato significativo a favore del durvalumab evidenziato dalla precedente analisi: hazard ratio 0.72; intervallo di confidenza al 95% 0.59 - 0.89. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 47.5 mesi nel braccio sperimentale contro 29.1 mesi nel braccio di controllo.

Analogamente, l’analisi di PFS ha confermato il dato significativo a favore del durvalumab evidenziato nelle precedenti analisi: hazard ratio 0.55; intervallo di confidenza al 95% 0.45 - 0.68. La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 16.9 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 5.6 mesi nel braccio di controllo.

La probabilità di sopravvivenza a 5 anni risulta pari a 42.9% con durvalumab (intervallo di confidenza al 95% 38.2% - 47.4%, rispetto a 33.4% nel braccio di controllo (intervallo di confidenza al 95% 27.3% - 39.6%), con una differenza assoluta pari a 9.5 punti percentuali.

La probabilità di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni risulta pari a 33.1% con durvalumab (intervallo di confidenza al 95% 28.0% - 38.2%, rispetto a 19.0% nel braccio di controllo (intervallo di confidenza al 95% 13.6% - 25.2%), con una differenza assoluta pari a 14.1 punti percentuali.

I risultati a lungo termine dello studio PACIFIC confermano quanto evidenziato dalle precedenti analisi. Interessante sottolineare che, a 5 anni dalla randomizzazione, un paziente su 3 è ancora libero da progressione di malattia, e oltre il 40% dei pazienti è in vita.

Una misura molto utile per quantificare il vantaggio associato all’impiego di una terapia è il number needed to treat (NNT). Quanti pazienti devono ricevere il trattamento perché 1 se ne benefici?

Se scegliamo la probabilità di sopravvivenza a 5 anni come misura del beneficio, una differenza assoluta di 9.5 punti percentuali corrisponde a un NNT di circa 10.5. In pratica, ogni 10 pazienti trattati con durvalumab, 1 in più è vivo a 5 anni.

Se scegliamo la probabilità di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni come misura del beneficio, una differenza assoluta di 14 punti percentuali corrisponde a un NNT di circa 7. In pratica, ogni 7 pazienti trattati con durvalumab, 1 in più è vivo senza progressione di malattia a 5 anni. Si tratta di benefici rilevanti, superiori a molti altri trattamenti pur considerati efficaci.

Coerentemente con l’approvazione da parte dell’agenzia regolatoria, in Italia l’impiego del durvalumab come terapia di consolidamento dopo chemio-radioterapia per un paziente affetto da tumore del polmone localmente avanzato è limitato ai casi con espressione di PD-L1, escludendo quindi dall’indicazione i casi con espressione assente.

Le linee guida AIOM, nell’edizione 2021, contengono una raccomandazione forte a favore dell’impiego di durvalumab in questo setting: “Nei pazienti affetti da NSCLC in stadio III non resecabile, in risposta o stabilità di malattia dopo trattamento chemio-radioterapico a dosi radicali, e con espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali superiore o uguale a 1%, una terapia di consolidamento con durvalumab della durata di 12 mesi dovrebbe essere presa in considerazione come opzione terapeutica di prima scelta.”