Patologia polmonare
Sabato, 10 Settembre 2016
Attivo

Irradiare tutto l’encefalo… o basta il cortisone?

A cura di Massimo Di Maio

Cosa aggiunge la radioterapia panencefalica nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule e metastasi cerebrali, in termini di sopravvivenza e qualità di vita? Uno studio pubblicato su Lancet ci ricorda che il beneficio è modesto.

Mulvenna, Paula et al. Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet, September 2016 [epub ahead of print]

Quando un paziente con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) presenta metastasi encefaliche, la prognosi è mediamente limitata a pochi mesi di vita. In questi pazienti, sia la irradiazione panencefalica (whole brain radiotherapy, WBRT) che i corticosteroidi (per eccellenza, il desametasone) sono ampiamente impiegati nella gestione clinica. Come sottolineano Mulvenna e colleghi nell’introduzione dell’articolo recentemente pubblicato sulle prestigiose pagine di Lancet, l’impiego della WBRT non è supportato da studi randomizzati che ne abbiano sancito un chiaro beneficio, né in termini di sopravvivenza globale né in termini di qualità di vita.

In considerazione della debolezza delle evidenze a supporto dell’impiego della WBRT, pur largamente impiegata nella pratica clinica, gli autori inglesi del Medical Research Council hanno disegnato uno studio randomizzato di fase III, di non inferiorità , denominato “Quality of Life after Treatment for Brain Metastases” (QUARTZ) per capire se è possibile proporre ai pazienti una strategia “di minima” (sola terapia di supporto, inclusi i corticosteroidi) senza il ricorso alla WBRT, senza un peggioramento rilevante dell’outcome.

Erano eleggibili pazienti con NSCLC, con metastasi cerebrali, non candidati a resezione chirurgica né a radioterapia stereotassica. I pazienti eleggibili erano randomizzati a ricevere, in rapporto 1:1:

  • terapia di supporto, inclusi corticosteroidi, e WBRT (20 Gy totali in 5 frazioni);
  • terapia di supporto, inclusi corticosteroidi, senza WBRT.

In entrambi i bracci, la dose di desametasone era determinata sulla base dei sintomi del paziente, con successive modificazioni di dose in base all’andamento dei sintomi.

Endpoint primario dello studio era il confronto tra i due bracci in termini di “quality-adjusted life-years” (QALYs). Tale misura era calcolata sulla base della sopravvivenza globale e delle risposte ai questionari EQ5D, compilati settimanalmente.

Il disegno dello studio prevedeva che il braccio “di minima” (senza WBRT) potesse essere considerato non inferiore se il margine di differenza a sfavore in termini di giorni di QALY fosse risultato al massimo pari a 7 giorni di vita QALY. Tale ipotesi richiedeva 534 pazienti, per garantire una potenza dell’80%.

Lo studio è stato condotto in Gran Bretagna e in Australia: nel dettaglio, tra il marzo 2007 e l’agosto 2014, sono stati randomizzati 538 pazienti presso 69 centri britannici e 3 centri australiani. Di questi, 269 sono stati randomizzati a ricevere la miglior terapia di supporto + la irradiazione panencefalica, e gli altri 269 sono stati randomizzati a ricevere la sola terapia di supporto, senza irradiazione panencefalica.

Le caratteristiche basali dei pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci dello studio. L’età mediana dei pazienti inseriti era pari a 66 anni (range compreso tra 38 e 85).

Il confronto tra i due bracci in termini di eventi avversi documenta una maggior incidenza di sonnolenza,alopecia, nausea e prurito al cuoio capelluto nei pazienti sottoposti a radioterapia panencefalica, mentre non si è osservata una differenza significativa nell’incidenza di eventi avversi seri tra i due bracci.

Il confronto in termini di sopravvivenza globale non ha evidenziato una differenza significativa in sopravvivenza globale (Hazard Ratio 1.06, intervallo di confidenza al 95% 0.90 – 1.26), né in qualità di vita globale, né in termini di uso di desametasone.

La differenza tra i due bracci in termini di QALY è risultata pari a 4.7 giorni (46.4 giorni QALY nel braccio assegnato a terapia di supporto + irradiazione pan encefalica, rispetto a 41.7 giorni QALY per il gruppo assegnato alla sola terapia di supporto. L’intervallo di confidenza, tuttavia, va da -12.7 a 3.3 giorni e quindi “supera” la massima differenza accettabile, secondo l’ipotesi , per definire non inferiore il braccio “di minima” senza WBRT.

Formalmente, lo studio QUARTZ non consente di sancire la non inferiorità della sola terapia di supporto rispetto all’aggiunta dell’irradiazione panencefalica alla terapia di supporto, in quanto il margine superiore dell’intervallo di confidenza della differenza in termini di endpoint primario (QALY) comprende quello che era stato predefinito come margine da non superare per definire il trattamento senza WBRT come non inferiore.

D’altra parte, come gli autori stessi sottolineano, la differenza evidenziata tra i due approcci in termini di qualità di vita è veramente piccola, e in aggiunta non è stata documentata alcuna differenza significativa in sopravvivenza globale.

Le conclusioni degli autori, che definiscono “piccolo” il beneficio clinico addizionale ottenibile con la somministrazione della radioterapia panencefalica nei pazienti con tumore del polmone NSCLC con metastasi encefaliche, non candidati a radioterapia stereotassica, sono sostanzialmente ragionevoli e condivisibili. Va però sottolineato che la popolazione di pazienti inserita in studio aveva una prognosi particolarmente sfavorevole (la sopravvivenza globale è di circa 2 mesi in entrambi i bracci) e quindi il risultato complessivamente ottenuto non esclude che, in pazienti con prognosi un po’ meno sfavorevole, l’impiego della WBRT non possa avere benefici maggiori di quelli documentati nello studio.

In conclusione, tale risultato va inserito - e discusso - nel contesto più ampio dei progressi registrati negli ultimi anni nel trattamento del NSCLC avanzato, in termini di caratterizzazione molecolare, di trattamenti farmacologici disponibili, di indagini strumentali (come la risonanza magnetica) e di miglioramento nelle tecniche di radioterapia stereotassica.