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Sabato, 18 Aprile 2015

L’affascinante correlazione tra tossicità ed efficacia: pemetrexed e volume dei globuli rossi…

A cura di Massimo Di Maio

Vari studi hanno esplorato la correlazione tra tossicità ed efficacia, nell’ipotesi che l’effetto sul tessuto sano sia un “marker” del raggiungimento di dosi efficaci. Ora uno studio italiano esplora l’associazione tra volume dei globuli rossi ed efficacia del pemetrexed

Buti S, Bordi P, Tiseo M, Bria E, Sperduti I, Di Maio M, Panni S, Novello S, Rapetti SG, Pilotto S, Genestreti G, Rossi A, Pezzuolo D, Camisa R, Tortora G, Ardizzoni A. Predictive role of erythrocyte macrocytosis during treatment with pemetrexed in advanced non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer. 2015 Apr 1. [Epub ahead of print]

Numerosi studi hanno esplorato, in vari tumori e per vari farmaci, la correlazione tra tossicità ed efficacia, nell’ipotesi che la tossicità possa essere un marcatore “biologico” del raggiungimento di dosi potenzialmente efficaci.

Tra gli effetti collaterali del pemetrexed, c’è l’incremento del volume corpuscolare medio (MCV) dei globuli rossi, direttamente legato al meccanismo d’azione del farmaco, che come noto agisce come anti-metabolita, inibendo vari enzimi coinvolti nella biosintesi dei nucleotidi.

Il farmaco è attualmente registrato per il trattamento di prima linea del carcinoma del polmone non a piccole cellule ad istologia non squamosa, in combinazione con cisplatino, ma anche come mantenimento per i pazienti non in progressione al termine di tale trattamento e come terapia di seconda linea.

Un gruppo di ricercatori italiani ha valutato retrospettivamente l’associazione tra l’effetto del pemetrexed sui globuli rossi (misurato come maggior variazione del MCV rispetto al valore precedente l’inizio del trattamento) e l’efficacia del farmaco, in termini di:

  • sopravvivenza globale;
  • sopravvivenza libera da progressione;
  • controllo di malattia.

Lo studio, recentemente pubblicato su Lung Cancer, ha raccolto retrospettivamente i dati di 191 pazienti, trattati presso 7 centri italiani. L’età mediana dei pazienti era pari a 62 anni, il 60% erano di sesso maschile, il 61% con performance status 0, il 91% dei pazienti aveva malattia in stadio IV e nell’88% dei casi l’istotipo era adenocarcinoma. Nel 62% dei casi considerati nell’analisi, il pemetrexed è stato somministrato come trattamento di prima linea.

Nell’intera casistica, il valore medio di MCV è risultato significativamente incrementato durante il trattamento, passando da 89 fL del valore precedente l’inizio della terapia a 94 fL. La differenza media tra il valore basale e il massimo valore riportato durante il trattamento è risultata pari a 4 fL, con un tempo mediano dall’inizio del trattamento al raggiungimento del massimo valore di MCV pari a 2.2 mesi.

E’ stata descritta un’associazione statisticamente significativa tra variazione del MCV ed efficacia del trattamento, sia in termini di PFS che di sopravvivenza globale.

  • La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 7 mesi nei pazienti con una variazione del MCV maggiore di 5 fL, e pari a 3 mesi nei restanti pazienti (P = 0.0016).
  • La sopravvivenza mediana è risultata pari a 17 mesi nei pazienti con una variazione del MCV maggiore di 5 fL e pari a 10 mesi nei restanti pazienti (P = 0.02).
  • Gli autori hanno anche descritto una correlazione significativa tra variazione del MCV e percentuale di controllo di malattia.

Lo studio di Sebastiano Buti e colleghi esplora l’associazione tra un effetto collaterale sui tessuti sani e l’efficacia del trattamento sul tessuto tumorale. Anni fa, l’analisi della correlazione tra neutropenia e trattamento chemioterapico dei pazienti con tumore del polmone aveva suggerito che i pazienti che ottengono neutropenia durante il trattamento sono quelli che ne conseguono anche una maggiore efficacia. Probabilmente, la spiegazione di questi risultati sta nel fatto che, a parità di dose somministrata, le concentrazioni realmente ottenute variano da paziente a paziente, e quelli che manifestano una specifica tossicità potrebbero essere quelli che ottengono i livelli biologici di farmaco potenzialmente più efficaci rispetto ai pazienti che non manifestano la medesima tossicità.

Il risultato ora pubblicato su Lung Cancer deve considerarsi necessariamente esplorativo, in quanto frutto di una raccolta di dati retrospettivi, in cui la relazione tra manifestazione della tossicità (intesa come variazione del MCV maggiore di 5 fL) e efficacia del pemetrexed potrebbe essere condizionata da un bias prognostico (maggiore durata del trattamento, quindi maggiore possibilità di comparsa della variazione del MCV nei pazienti a prognosi migliore). Da questo punto di vista, è importante ricordare che le analisi relative alla neutropenia avevano suggerito che la relazione tra comparsa della tossicità ed efficacia vale anche se ci si limita a confrontare pazienti esposti al medesimo numero di cicli di trattamento.

Un discorso simile a quello della neutropenia vale anche per la modifica del MCV in corso di trattamento con pemetrexed? Gli autori concludono il lavoro sottolineando che il risultato osservato può rappresentare la base di ulteriori studi prospettici.