La chemioterapia suona sempre lo stesso disco… anche se è un disco di platino

Qualche anno fa, vari studi randomizzati avevano provato a valutare l’efficacia di schemi di chemioterapia senza platino nei pazienti con NSCLC avanzato, nell’ipotesi di garantire un’efficacia accettabile con minore tossicità. Nel complesso, tali studi erano risultati deludenti, e il platino, in assenza di controindicazioni, è rimasto parte essenziale del trattamento di prima linea in questo setting.

Una possibilità interessante sarebbe quella di scegliere il trattamento con o senza platino sulla base di un biomarker. Negli anni scorsi, l’espressione di ERCC1, proteina coinvolta nella riparazione degli addotti platino-DNA, si era candidata come potenziale fattore predittivo, anche se i dati inizialmente promettenti, ottenuti nello studio IALT di chemioterapia adiuvante, erano stati poi notevolmente ridimensionati da una rivalutazione critica degli importanti limiti della metodica di determinazione immunoistochimica.

Lo studio randomizzato pubblicato sul Journal of Clinical Oncology da Ming Lee e colleghi era disegnato in base all’ipotesi di un’interazione tra il biomarker (ERCC1) e l’efficacia del trattamento di prima linea. La valutazione di ERCC1 (mediante l’anticorpo 8F1) era impiegata per stratificare i pazienti al momento della randomizzazione.

Erano eleggibili pazienti con NSCLC avanzato, in stadio IIIB – IV, candidati al trattamento di prima linea: in particolare, i pazienti con tumore squamoso ricevevano cisplatino-gemcitabina, se assegnati al braccio con platino, e paclitaxel-gemcitabina se assegnati al braccio senza platino. I pazienti con tumore non squamoso, invece, ricevevano cisplatino-pemetrexed, se assegnati al braccio con platino, e pemetrexed-paclitaxel se assegnati al braccio senza platino.

Durante lo studio, sulla base delle evidenze nel frattempo prodotte sui notevoli limiti dell’anticorpo 8F1, è stata anche introdotta anche la valutazione dell’espressione della proteina XPF (a cui si lega ERCC1), mediante l’anticorpo 3F2.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale.

Endpoints secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la risposta obiettiva, gli eventi avversi, l’aderenza alla chemioterapia e la qualità di vita (misurata con i questionari EORTC C30 e LC13).

Lo studio era disegnato ipotizzando, nei pazienti ERCC1-negativi, una sopravvivenza mediana di 9 mesi, e fissando il margine di non inferiorità per il trattamento senza platino a un peggioramento di 1.5 mesi (equivalente a un margine dell’intervallo di confidenza dell’Hazard Ratio non superiore a 1.20). In tali pazienti, erano quindi richieste 669 morti per garantire una potenza dell’80%, con un errore alfa a una coda del 5%.

Nei pazienti ERCC1-positivi, invece, l’ipotesi era che il trattamento senza platino potesse migliorare la sopravvivenza mediana da 9 mesi a 11.5 mesi, avendo quindi fissato in 2 mesi e mezzo la differenza clinicamente rilevante (corrispondente ad un Hazard Ratio 0.78): tale ipotesi richiedeva 511 decessi per garantire una potenza dell’80%, con un errore alfa a 2 code del 5%.

In totale, era prevista la randomizzazione di 1272 pazienti.