Patologia polmonare
Sabato, 20 Maggio 2017

La prima regola in medicina è “non nuocere”!

A cura di Massimo Di Maio

Nei pazienti anziani un trattamento troppo aggressivo può comportare rischi di tossicità maggiori dei possibili benefici: è l’esempio della chemio-radioterapia concomitante nel tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato

Stinchcombe TE, Zhang Y, Vokes EE, Schiller JH, Bradley JD, Kelly K, Curran WJ Jr, Schild SE, Movsas B, Clamon G, Govindan R, Blumenschein GR, Socinski MA, Ready NE, Akerley WL, Cohen HJ, Pang HH, Wang X. Pooled Analysis of Individual Patient Data on Concurrent Chemoradiotherapy for Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer in Elderly Patients Compared With Younger Patients Who Participated in US National Cancer Institute Cooperative Group Studies. J Clin Oncol. 2017 May 11:JCO2016714758. doi: 10.1200/JCO.2016.71.4758. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28493811.

In base alle evidenze disponibili, la somministrazione concomitante di chemioterapia e radioterapia rappresenta il trattamento standard del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, in quanto è risultata associata ad un vantaggio in efficacia, pur essendo associata ad un noto incremento del rischio di tossicità rispetto alla somministrazione sequenziale della chemioterapia seguita dalla radioterapia.

Il rischio che un aumento della tossicità associata al trattamento possa compromettere il potenziale beneficio in efficacia è particolarmente concreto nei pazienti anziani, che rappresentano una proporzione considerevole dei casi candidati al trattamento nella pratica clinica quotidiana.

Stinchcombe e colleghi, nel lavoro pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, hanno analizzato i dati individuali dei pazienti inseriti in 16 studi prospettici (studi di fase II o di fase III) condotti da gruppi cooperativi statunitensi con il supporto del National Cancer Institute. Gli studi prevedevano l’inclusione di pazienti con NSCLC in stadio III, trattati con la somministrazione concomitante di chemioterapia e radioterapia, eventualmente preceduta da chemioterapia di induzione o da chemioterapia di consolidamento. I pazienti inseriti negli studi sono stati trattati nel periodo compreso tra il 1990 ed il 2012.

Obiettivi dello studio erano il confronto tra pazienti anziani (definiti anagraficamente come i pazienti di età superiore a 70 anni) e i pazienti giovani (definiti come quelli di età inferiore a 70 anni), in termini di :

  • sopravvivenza globale
  • sopravvivenza libera da progressione
  • incidenza di eventi avversi

Oltre all’analisi univariata, è stata eseguita anche un’analisi multivariata (modello di Cox per la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, e modello lineare generalizzato a effetti misti per l’incidenza di eventi avversi). Tra le variabili inserite nelle analisi multivariate, oltre alla categoria di età, c'erano l’istologia, il performance status, il sesso, la perdita di peso, il numero di farmaci chemioterapici.

In totale, sono stati analizzati 2768 pazienti giovani e 832 pazienti anziani.

I pazienti anziani hanno evidenziato una sopravvivenza globale significativamente peggiore, sia all’analisi univariata (Hazard Ratio 1.20; intervallo di confidenza al 95% 1.09 - 1.31), sia all’analisi multivariata (Hazard Ratio 1.17; intervallo di confidenza al 95% 1.07 - 1.29).

La sopravvivenza libera da progressione dei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti più giovani, sia all’analisi univariata (Hazard Ratio 1.01; intervallo di confidenza al 95% 0.93 - 1.10) che all’analisi multivariata (Hazard Ratio 1.00; intervallo di confidenza al 95% 0.91 - 1.09).

I pazienti anziani hanno presentato una maggiore incidenza di eventi avversi severi (vale a dire di grado maggiore o uguale a 3) sia all’analisi univariata (Odds Ratio 1.35; intervallo di confidenza al 95% 1.07 - 1.70) che all’analisi multivariata (Odds Ratio 1.38; intervallo di confidenza al 95% 1.10 - 1.74). Anche gli eventi avversi letali sono risultati significativamente più frequenti nei pazienti anziani rispetto alla controparte più giovane (9% v 4%; p < 0.01).

La percentuale di pazienti in grado di completare il trattamento pianificato è risultata significativamente inferiore nei pazienti anziani rispetto ai giovani (47% vs. 57%; p < 0.01).

Più pazienti anziani hanno interrotto il trattamento per eventi avversi (20% vs. 13%; p < 0.01), e maggiore è risultata la percentuale di pazienti che ha rifiutato ulteriore trattamento (5.8% vs. 3.9%; p = 0.02).

Sulla base dei risultati presentati, gli autori concludono che i pazienti anziani, quando esposti al trattamento chemio-radioterapico concomitante per un tumore del polmone NSCLC localmente avanzato, sono esposti a un maggior rischio di tossicità, con un rischio più elevato di morte tossica, una peggiore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti più giovani.

E’ significativo che questi risultati vengano dall’analisi di sottogruppo di studi che non erano specificamente disegnati per i pazienti anziani, ed è quindi ovvio un bias di selezione, nel senso che i pazienti anziani inseriti in questi studi, essendo in condizioni buone e tali da permettere l’inserimento nelle sperimentazioni, sono naturalmente selezionati rispetto ai pazienti della pratica clinica. Lo conferma il fatto che, nell’analisi di Stinchcombe e colleghi, i pazienti di età superiore a 70 anni rappresentavano solo una netta minoranza del totale dei casi analizzati, a differenza dell’epidemiologia della patologia nella pratica clinica.

Nella maggior parte dei casi, questo bias di selezione può portare a messaggi falsamente rassicuranti sul rapporto tra efficacia e tossicità dei trattamenti nei pazienti anziani. Nel caso dello studio pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, invece, nonostante la probabile selezione, l’analisi si conclude comunque con un messaggio d’allarme relativo alla scarsa tollerabilità del trattamento e al peggiore outcome dei soggetti anziani.

Le linee guida AIOM (edizione 2016), relativamente al trattamento del NSCLC localmente avanzato, affermano che “[...] anche alla luce della minore tossicità, la chemio-radioterapia sequenziale può essere ancora considerata come uno standard adeguato per il trattamento del NSCLC localmente avanzato [...]”