La radioterapia riduce il rischio di recidiva dopo che un tumore del polmone è stato operato?

Dopo un intervento chirurgico per una neoplasia polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), il rischio di recidiva è purtroppo tutt’altro che trascurabile, specialmente per I pazienti in stadio II e stadio III. Da tempo, la chemioterapia a base di cisplatino ha dimostrato una efficacia significativa, pur a prezzo di una tossicità non trascurabile, nel ridurre il rischio di recidiva, ed è considerata il trattamento standard per i pazienti in buon performance status e buon recupero postoperatorio che non abbiano controindicazioni alla somministrazione. Lo scenario farmacologico nel setting adiuvante, peraltro, è in predicato di arricchirsi di altri trattamenti oltre alla chemioterapia, in quanto recentemente anche l’osimertinib ha prodotto un risultato significativo prolungando la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) dei casi con mutazione di EGFR, e anche l’immunoterapico atezolizumab ha prodotto un risultato positivo nell’ambito di uno studio randomizzato di fase III.

Al contrario, molto più dubbia è l’evidenza a sostegno del trattamento radioterapico adiuvante. Una metanalisi “storica” non aveva documentato alcun beneficio per l’impiego della radioterapia postoperatoria, evidenziando anzi un effetto detrimentale nei casi che all’esame istologico non avevano documentato un coinvolgimento linfonodale mediastinico (pN0) oppure avevano un coinvolgimento limitato (pN1). Nei casi caratterizzati da coinvolgimento linfonodale pN2, il risultato della metanalisi era meno chiaro, suggerendo un possibile vantaggio in quest’ultimo gruppo a rischio più elevato di recidiva. Uno degli argomenti di discussione in tutti questi anni è stato il fatto che gli studi considerati nella suddetta metanalisi erano condotti con tecniche radioterapiche “datate” rispetto a quelle molto più moderne oggi disponibili. Ipotizzando che l’impiego delle tecniche moderne di radioterapia post-operatoria conformazionale tridimensionale meritasse una ulteriore chance di valutazione in questo setting, è stato disegnato lo studio Lung ART, appunto nei pazienti con stadio IIIA N2.

Lo studio Lung ART era disegnato come studio randomizzato di fase III, in aperto. L’obiettivo era quello di dimostrare la superiorità della radioterapia postoperatoria mediastinica rispetto al braccio di controllo senza radioterapia, in pazienti affetti da NSCLC sottoposti a resezione completa, esplorazione linfonodale e coinvolgimento linfonodale N2 provato citologicamente o istologicamente. I pazienti potevano aver ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante prima della randomizzazione.

Per essere randomizzati i pazienti dovevano essere adulti (età maggiore di 18 anni) e con performance status compreso tra 0 e 2.

Lo studio ha visto la partecipazione di 64 centri in 5 nazioni (Francia, Regno Unito, Germania, Svizzera e Belgio). 

I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1.

• I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano la PORT, per una dose di 54 Gy in 27-30 frazioni quotidiane, per 5 giorni a settimana. Lo studio prevedeva obbligatoriamente l’impiego di tecnica conformazionale tridimensionale, ed era permesso, nei centri con esperienza, l’impiego di IMRT (intensity-modulated radiotherapy).
• I pazienti assegnati al braccio di controllo non la ricevevano. La randomizzazione era stratificata per centro, precedente somministrazione di chemioterapia, numero di linfonodi mediastinici, istologia e uso di PET pre-trattamento.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) a 3 anni. L’analisi di efficacia è stata basata sul principio dell’intention to treat, analizzando tutti i pazienti randomizzati indipendentemente dal trattamento effettivamente ricevuto. L’analisi di sicurezza del trattamento ha incluso solo i pazienti che avessero visite di follow-up.