Patologia polmonare
Sabato, 07 Febbraio 2015

La terapia epigenetica, questa sconosciuta…

A cura di Massimo Di Maio

“Forse non dobbiamo inventare nuovi farmaci: i farmaci ci sono già”: è la provocazione di uno degli autori di uno studio, pubblicato su Nature, che a livello preclinico documenta l’attività dell’etoposide, in combinazione con un farmaco epigenetico, in alcuni tumori del polmone…

Fillmore CM, Xu C, Desai PT, Berry JM, Rowbotham SP, Lin YJ, Zhang H, Marquez VE, Hammerman PS, Wong KK, Kim CF. EZH2 inhibition sensitizes BRG1 and EGFR mutant lung tumours to TopoII inhibitors. Nature. 2015 Jan 28. doi: 10.1038/nature14122. [Epub ahead of print]

EZH2 è un enzima che rappresenta un potenziale target farmacologico epigenetico, in quanto agisce come una metal-transferasi che, nell’ambito del PRC2 (polycomb repressive complex 2), aggiunge gruppi metile all’istone H3, in corrispondenza della lisina 27, determinando il “silenziamento” di alcuni geni. Precedenti studi hanno evidenziato il coinvolgimento di EZH2 nella progressione tumorale.

La terapia epigenetica sta diventando un’area di estremo interesse nella ricerca oncologica, e inibitori di EZH2 sono già in fase I/II per altri tipi di tumore, tra cui i linfomi a cellule B.

La recente pubblicazione su Nature riporta i risultati di interessanti esperimenti preclinici (condotti su topi e su linee cellulari), che hanno studiato l’effetto della combinazione di etoposide (ben noto inibitore della topoisomerasi II) insieme con un inibitore di EZH2, in vari modelli di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). In particolare, alcuni dei modelli studiati presentavano la mutazione attivante dell’Epidermal Growth Factor receptor (EGFR), altri modelli la mutazione di BRG1, un onco-soppressore.

La presenza dell’una o dell’altra mutazione studiata (mutazione attivante di EGFR o mutazione inattivante il BRG1) predice un’aumentata attività dell’etoposide, in presenza dell’inibitore di EZH2.

In particolare, i tumori con mutazione di BRG1 (si tratta come detto di una mutazione loss-of-function, che comporta la perdita della funzione della proteina), rispondono all’inibizione di EZH2 con un aumento della fase S, dell’apoptosi e della sensibilità all’etoposide.

Anche i tumori con mutazione attivante di EGFR sono sensibili alla combinazione di etoposide e inibitore di EZH2, in quanto EGFR è in grado di antagonizzare l’attività di BRG1, “mimando” quindi una perdita di funzione di quest’ultima proteina.

Al contrario, i tumori wild-type per EGFR e BRG1, quando viene inibito EZH2, sono in grado di  rispondere con un aumento dell’attività di BRG1 (la cui funzione non è persa o soppressa) e quindi con un’aumentata resistenza all’attività dell’etoposide.

I risultati pubblicati su Nature, ovviamente del tutto preliminari, sono particolarmente “intriganti”, in quanto suggeriscono la possibilità di agire efficacemente su tumori caratterizzati da una specifica alterazione genetica (mutazione di EGFR o mutazione di BRG1) mediante la combinazione di un classico farmaco chemioterapico e un farmaco “epigenetico”, ovvero diretto contro un enzima coinvolto nella metilazione (e quindi nel silenziamento) di alcuni geni importanti nella regolazione della proliferazione cellulare.

La frequenza della mutazione di EGFR è ormai ben nota, ma anche la mutazione di BRG1 non è trascurabile, in quanto presente in circa il 10% dei casi di NSCLC. Al momento, come noto, non esistono terapie dirette specificamente contro questo bersaglio. Peraltro, i risultati dello studio suggeriscono che vale la pena di studiare la combinazione anche in vivo: la combinazione di chemioterapia e inibizione di EZH2 potrebbe, se i promettenti risultati venissero confermati, rappresentare un’opzione terapeutica di prima scelta per i tumori con mutazione di BRG1, ma anche una possibile terapia per i casi con mutazione attivante di EGFR, al momento del fallimento delle terapie di provata efficacia già disponibili.

Provocatoriamente, Kwok-Kin Wong di Harvard, coautore della pubblicazione, riferendosi al fatto che l’etoposide è un “vecchio” chemioterapico e che l’inibitore di EZH2 è già in sperimentazione per altre neoplasie, afferma: “Non dobbiamo inventare nuovi farmaci: i farmaci ci sono già!”. Sarà profeta? Naturalmente è presto per dirlo ma… c’è da sperare che l’epigenetica si conquisti il suo spazio terapeutico!