Lo studio di fase II è negativo: possiamo sperare che la fase III sarà positiva?

Il trattamento standard di prima linea dei pazienti con tumore del polmone avanzato caratterizzato dalla presenza di mutazione comune di Epidermal Growth Factor receptor (EGFR) è oggi rappresentato dall’impiego di osimertinib, che ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione nettamente maggiore rispetto agli inibitori di prima generazione.

Negli ultimi anni, sono stati pubblicati peraltro interessanti risultati di studi randomizzati che hanno associato un anti-angiogenico (bevacizumab o ramucirumab) a un inibitore di EGFR di prima generazione (erlotinib), nella maggior parte dei casi producendo una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliore rispetto all’inibitore di EGFR da solo.

Tali combinazioni non si sono affermate nella pratica clinica, in quanto nel confronto indiretto osimertinib come agente singolo vanta un’ottima PFS, rappresenta una scelta ben tollerata dal punto di vista della tossicità, e di semplice somministrazione. Peraltro, quei risultati hanno rappresentato il razionale di sperimentare la combinazione di osimertinib con un antiangiogenico, ipotizzando di poter osservare un miglioramento del controllo di malattia rispetto ad osimertinib da solo.

Come noto, prima dell’impiego come terapia di prima linea, osimertinib è stato sviluppato come terapia di seconda linea dopo fallimento di un precedente inibitore di EGFR, nei casi caratterizzati da presenza di mutazione di resistenza T790M al momento della progressione di malattia. E’ proprio in questo setting che è stato disegnato e condotto lo studio randomizzato recentemente pubblicato da JAMA Oncology.

Lo studio è stato disegnato con l’obiettivo di “esplorare” l’attività e la sicurezza della combinazione di osimertinib e bevacizumab come trattamento di prima linea in pazienti con adenocarcinoma polmonare avanzato, con mutazione T790M di EGFR, in progressione dopo un precedente trattamento con inibitore di EGFR.

Lo studio prevedeva una fase preliminare per la valutazione della sicurezza (in 6 pazienti) e poi prevedeva la fase randomizzata, in cui I pazienti erano randomizzati in rapporto 1:1 al braccio di controllo (osimertinib agente singolo per os, 80 mg al giorno) oppure al braccio sperimentale (osimertinib alla medesima dose 80 mg al giorno per os + bevacizumab alla dose di 15 mg/kg endovena, ogni 3 settimane).

Il trattamento era proseguito, in entrambi i bracci, fino a progressione di malattia o fino a tossicità inaccettabile.

Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) valutata dagli sperimentatori.

Endpoint secondari erano la proporzione di risposte obiettive (ORR, objective repsonse rate), il tempo al fallimento del trattamento, la sopravvivenza globale, la tollerabilità del trattamento.

Lo studio era dimensionato ipotizzando un miglioramento di 7.4 mesi nella PFS mediana, corrispondente a un hazard ratio pari a 0.55. Con una potenza dell’80% e un errore alfa a 2 code pari a 0.20 (compatibile con la natura esploratoria dello studio di fase II), erano necessari 74 pazienti, incrementati a 80 ipotizzando una perdita di pazienti al follow-up dell’8%.