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Lunedì, 31 Luglio 2023

Metastasi leptomeningee da tumore del polmone EGFR-mutato: osimertinib conferma una buona attività

A cura di Massimo Di Maio

Autori giapponesi hanno analizzato retrospettivamente l’outcome dei pazienti con tumore del polmone EGFR mutato con metastasi leptomeningee, trattati con osimertinib o con inibitori di EGFR di prima generazione: il confronto conferma che osimertinib è sicuramente la prima scelta, con un buon controllo a livello del sistema nervoso centrale.

Tamura K, Yoshida T, Masuda K, Matsumoto Y, Shinno Y, Okuma Y, Goto Y, Horinouchi H, Yamamoto N, Ohe Y. Comparison of clinical outcomes of osimertinib and first-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in TKI-untreated EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with leptomeningeal metastases. ESMO Open. 2023 Jul 28;8(4):101594. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101594. Epub ahead of print. PMID: 37517364.

Le metastasi leptomeningee (leptomeningeal metastases, LM) nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato sono caratterizzate da una prognosi tradizionalmente considerata infausta. In tali pazienti, l'incidenza di LM è del 3%-4%, e i pazienti con NSCLC con mutazione dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) hanno maggiori probabilità di avere LM rispetto ai casi wild-type. La prognosi infausta è stata storicamente anche condizionata dalla limitata efficacia della radioterapia (whole brain radiotherapy, WBRT) e della chemioterapia.

Il sistema nervoso centrale (SNC) è un sito metastatico con caratteristiche particolari rispetto ad altri distretti corporei, anche in funzione della presenza della barriera emato-encefalica. Gli inibitori di tirosino-chinasi (TKI) hanno dimostrato di avere una grande penetrazione nella barriera emato-encefalica e hanno mostrato efficacia terapeutica nelle malattie del SNC, inclusa la LM.

Nello studio FLAURA, condotto nel setting di prima linea (https://www.oncotwitting.it/patologia-polmonare/tumore-del-polmone-egfr-mutato-il-miglior-farmaco-subito-e-meglio-della-sequenza) osimertinib, un EGFR-TKI orale irreversibile di terza generazione, ha mostrato vantaggi in termini di sopravvivenza rispetto a quella di EGFR-TKI di prima generazione come gefitinib ed erlotinib. Interessante sottolineare che in un'analisi di sottogruppo focalizzata sui pazienti con metastasi del SNC, osimertinib ha dimostrato un miglior outcome in termini di controllo di malattia e risposta intracranica. Tuttavia, poiché i pazienti LM instabile erano esclusi dallo studio FLAURA, non sono stati condotti studi che abbiano confrontato l'efficacia tra osimertinib e altri EGFR-TKI in pazienti naïve al trattamento con LM.

Sulla base di queste premesse, lo studio pubblicato dagli autori giapponesi su ESMO Open mirava a valutare l'attività di osimertinib e degli EGFR-TKI di prima generazione nei pazienti affetti da NSCLC avanzato, EGFR-mutato, con LM.

A tale scopo, gli autori hanno rivisto retrospettivamente i dati dei pazienti trattati con TKI per NSCLC avanzato con mutazione comune di EGFR, non precedentemente trattati. Sono stati inclusi i pazienti trattati tra il luglio 2002 e il luglio 2021 presso il National Cancer Center Hospital di Tokio, in Giappone.

I pazienti sono stati divisi in due gruppi: quelli trattati con Osimertinib (Osi) e quelli trattati con gli inibitori di prima generazione gefitinib o erlotinib (1G-TKI)

Complessivamente, l’analisi ha identificato 71 pazienti eleggibili su un totale di 967 trattati con TKI nel periodo di tempo considerato. Nel dettaglio, si trattava di 42 pazienti trattati con inibitori di prima generazione e 29 trattati con osimertinib.


La sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) è risultata migliore nel gruppo di pazienti trattati con osimertinib (mediana 16.9 mesi rispetto a 8.6 mesi, p=0.007). Analogamente, la sopravvivenza globale (overall survival, OS) è risultata numericamente migliore con osimertinib, pur non risultando significativamente differente (mediana 26.6 mesi vs 20.0, p=0.158).

L’attività in termini di risposte obiettive a livello delle metastasi leptomeningee è risultata superiore con osimertinib (62.5% vs 25.7%, p=0.007). Anche la PFS a livello leptomeningeo è risultata migliore (mediana 23.4 mesi vs 12.1 mesi, p = 0.021), confermando un miglior controllo intracranico con il farmaco di nuova generazione rispetto a quelli di prima generazione.

L’analisi di sottogruppo, che ha diviso i pazienti sulla base della mutazione dell’esone 19 vs mutazioni dell’esone 21, ha evidenziato che il vantaggio di osimertinib appare particolarmente elevato nei casi con mutazione dell’esone 19, mentre appare meno chiaro nei casi con mutazione dell’esone 21.

Con i limiti di un’analisi retrospettiva, i dati degli autori giapponesi sono interessanti, in quanto riguardano una tipologia di pazienti clinicamente impegnativa e tipicamente poco rappresentati negli studi registrativi.

Osimertinib, che già aveva ampiamente dimostrato nello studio FLAURA la superiorità anche in termini di controllo della malattia a livello del sistema nervoso centrale, si dimostra la migliore scelta anche nel caso della presenza di metastasi leptomeningee.

Non è la prima volta che gli studi condotti con inibitori di tirosino-chinasi di EGFR presentano analisi di sottogruppo sulla base delle diverse mutazioni comuni (esone 19 vs esone 21). Gli autori dedicano una dettagliata parte della discussione all’interpretazione della possibile miglior performance di osimertinib nel caso di mutazione dell’esone 19. Peraltro, in considerazione del risultato complessivo e dell’efficacia di osimertinib in generale, questi dati supportano senza dubbio l’impiego del farmaco, come ormai sancito da vari anni dalle principali linee guida internazionali nonché dalle linee guida AIOM, come standard di terapia di prima linea.