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Patologia polmonare
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Never say “undruggable” again: quando la mutazione di KRAS diventa target…
A lungo KRAS ha rappresentato nel tumore del polmone un target comune ma considerato “undruggable”: ora sotorasib ha prodotto interessanti risultati nei casi caratterizzati dalla presenza della mutazione G12C. E’ la prova che la lista delle alterazioni dal potenziale risvolto terapeutico è destinata ad allungarsi…
Ferdinandos Skoulidis, M.D., Ph.D., Bob T. Li, M.D., Ph.D., M.P.H., Grace K. Dy, M.D., Timothy J. Price, M.B., B.S., D.H.Sc., Gerald S. Falchook, M.D., Jürgen Wolf, M.D., Antoine Italiano, M.D., Martin Schuler, M.D., Hossein Borghaei, D.O., Fabrice Barlesi, M.D., Ph.D., Terufumi Kato, M.D., Alessandra Curioni-Fontecedro, M.D., Adrian Sacher, M.D., Alexander Spira, M.D., Ph.D., Suresh S. Ramalingam, M.D., Toshiaki Takahashi, M.D., Ph.D., Benjamin Besse, M.D., Ph.D., Abraham Anderson, Ph.D., Agnes Ang, Ph.D., Qui Tran, Ph.D., Omar Mather, M.D., Haby Henary, M.D., Gataree Ngarmchamnanrith, M.D., Gregory Friberg, M.D., Vamsidhar Velcheti, M.D., and Ramaswamy Govindan, M.D. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine, June 4, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2103695
La proteina intracellulare KRAS appartiene alla famiglia delle GTPasi, che include anche NRAS e HRAS. La maggior parte delle mutazioni di KRAS riguardano alcuni codoni, tra cui il codone 12, e in particolare la mutazione G12C è relativamente frequente nel tumore del polmone non a piccole cellule (non small cell lung cancer, NSCLC), dove è riscontrata in circa il 10-13% dei casi.
A lungo KRAS, pur essendo frequentemente mutato nel tumore del polmone e in altri tumori solidi, è stato ritenuto un target senza dirette potenzialità terapeutiche, in quanto si riteneva che la sua struttura fosse difficilmente bersaglio di inibitori analoghi a quelli sintetizzati contro molte altre proteine responsabili, quando mutate, della proliferazione neoplastica.
Nell’ambito dello studio di fase I condotto in pazienti con diversi tipi di tumori, il farmaco sotorasib ha mostrato un’interessante attività nei casi caratterizzati dalla presenza di mutazione p.G12C di KRAS, in particolare nel sottogruppo di pazienti con tumore del polmone NSCLC.
Tali risultati preliminari rendono particolarmente attesi i dati della coorte di fase II a braccio singolo, che prevedeva l’inclusione di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, in stadio avanzato, precedentemente trattati con le terapie standard.
I dati sono stati già presentati a gennaio 2021 nell’ambito del meeting WCLC, e sono ora riportati, con un follow-up aggiornato e con l’aggiunta di alcune analisi esploratorie, al meeting ASCO 2021, con pubblicazione simultanea sul New England Journal of Medicine.
Sotorasib era somministrato per via orale, alla dose di 960 mg una volta al giorno.
Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive (complete o parziali) sulla base di una revisione centralizzata indipendente.
Principali endpoint secondari dello studio erano la durata della risposta, la proporzione di pazienti con controllo di malattia (risposta completa, risposta parziale o stabilità di malattia), la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la tollerabilità del trattamento.
La maggior parte dei 126 pazienti inseriti nello studio (81.0%) aveva una malattia pretrattata, avendo già ricevuto sia una chemioterapia a base di platino, sia un trattamento immunoterapico con anti-PD1 / PDL1.
L’analisi della risposta obiettiva è stata condotta sui 124 pazienti che, alla revisione centralizzata, avevano risposta misurabile alla valutazione basale.
46 pazienti hanno ottenuto una risposta obiettiva, per una proporzione di risposte obiettive pari al 37.1% (intervallo di confidenza al 95% 28.6% - 46.2%). Nel dettaglio, sono state riportate 4 risposte complete (pari al 3.2%) e 42 risposte parziali (pari al 33.9%). La durata mediana della risposta è risultata pari a 11.1 mesi (intervallo di confidenza al 95% 6.9 – non valutabile).
Nel complesso, 100 pazienti (pari all’80.6%, intervallo di confidenza al 95% CI 72.6 - 87.2) hanno ottenuto un controllo di malattia (risposta o stabilizzazione).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata pari a 6.8 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 5.1 - 8.2).
La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 12.5 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 10.0 – non valutabile).
La sopravvivenza globale è risultata pari a 17.7 mesi nel sottogruppo di pazienti che avessero ricevuto una sola linea di precedente terapia, e pari a 17.7 mesi nel sottogruppo di pazienti che avessero ricevuto una linea di immunoterapia ma non chemioterapia con platino.
Eventi avversi considerati correlati al trattamento sono stati riportati in 88 pazienti su 126, pari al 69.8% della casistica. Nel dettaglio, 25 pazienti (19.8%) hanno riportato eventi avversi di grado 3, e 1 paziente (0.8%) ha riportato eventi di grado 4. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno comportato riduzione della dose nel 22.2% dei pazienti e hanno comportato interruzione definitiva del trattamento nel 7.1% dei casi. Tra gli eventi avversi più comuni la diarrea (31.7% di qualsiasi severità, 4.0% di grado 3), la nausea e alterazioni degli indici di funzionalità epatica.
Analisi di sottogruppo dell’attività sono state condotte in sottogruppi di pazienti definiti sulla base dell’espressione di PD-L1, del tumor mutational burden, nonché di mutazioni concomitanti in STK11, KEAP1, e TP53. I risultati più promettenti sono stati ottenuti nel sottogruppo di casi con mutazione di STK11 e wild-type per KEAP1, con una proporzione di risposte obiettive pari al 50%. Risultati meno buoni, sia in termini di risposta obiettiva che di outcome , sono stati osservati nei casi con mutazione di KEAP1.
Sulla base dei risultati sopra descritti, gli autori sottolineano nelle conclusioni dell’articolo che, pur essendo lo studio condotto in un gruppo di pazienti con una malattia pretrattata, il sotorasib ha ottenuto un beneficio clinico di lunga durata in una percentuale rilevante dei casi.
La pubblicazione del risultato dello studio sulle pagine del New England Journal of Medicine, contestualmente alla presentazione dei risultati all’ASCO, ispira almeno 2 considerazioni.
La prima è che, a dispetto dell’approccio “agnostico” recentemente tanto discusso, lo sviluppo clinico di sotorasib (di cui questa pubblicazione è una tappa importante) segue un approccio abbastanza “tradizionale”, con lo studio di fase II condotto in uno specifico tipo tumorale (tumore del polmone) sulla base dei segnali di attività riscontrati nello studio di fase I, condotto in tipi diversi di tumore accomunati dalla presenza della mutazione target. In altri casi, invece, la comunità scientifica si è confrontata sulla possibilità di superare il tradizionale modello di selezione dei pazienti basato sull’organo di origine del tumore, ipotizzando che la presenza della mutazione driver possa “superare” la selezione istologica.
L’altra considerazione è legata all’interpretazione della rilevanza clinica del risultato. Nessun dubbio che una percentuale di risposte obiettive pari al 37% in una popolazione ampiamente pretrattata sia tutt’altro che trascurabile. Peraltro, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale non sono paragonabili al risultato ottenuto con gli inibitori di ultima generazione di alcune mutazioni target come EGFR e ALK. Certamente, la tipologia di pazienti inseriti nello studio (moltissimi avevano già fallito sia la chemioterapia che il trattamento immunoterapico) influenza l’aspettativa di vita della casistica e il risultato complessivo.
Sono interessanti i tentativi di correlare le chance di risposta e l’outcome dei pazienti con la presenza di altre mutazioni concomitanti, per quanto tali analisi, basate su sottogruppi dai numeri necessariamente piccoli, vadano considerate esploratorie.
Lo studio di fase III attualmente in corso (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303780), che confronta il sotorasib con il docetaxel in pazienti pretrattati con chemioterapia e immunoterapia, contribuirà a definire il beneficio clinico associato all’impiego di sotorasib in questo setting.
Nel frattempo, a maggio 2021, la US Food and Drug Administration ha concesso a sotorasib l’accelerated approval: https://www.cancernetwork.com/view/sotorasib-earns-accelerated-approval-for-kras-g12c-nsclc
