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Patologia polmonare
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"Non tutte le mutazioni di EGFR sono create uguali": l’analisi di OS degli studi LUX-Lung
Gli inibitori di EGFR sono considerati il trattamento standard di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato e mutazione di EGFR, pur non avendo mai dimostrato un beneficio in termini di OS negli studi randomizzati. Fino all'analisi combinata dei due studi con afatinib...
James Chih-Hsin Yang, Yi-Long Wu, Martin Schuler, Martin Sebastian, Sanjay Popat, Nobuyuki Yamamoto, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, Kenneth O'Byrne, Jifeng Feng, Shun Lu, Yunchao Huang, Sarayut L Geater, Kye Young Lee, Chun-Ming Tsai, Vera Gorbunova, Vera Hirsh, Jaafar Bennouna, Sergey Orlov, Tony Mok, Michael Boyer, Wu-Chou Su, Ki Hyeong Lee, Terufumi Kato, Dan Massey, Mehdi Shahidi, Victoria Zazulina, Lecia V Sequist, Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials, The Lancet Oncology, Available online 12 January 2015
Dopo la dimostrazione di superiorità di gefitinib o erlotinib, rispetto alla chemioterapia, come trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato selezionati per la presenza di mutazione dell'Epidermal Growth Factor receptor, anche afatinib, inibitore irreversibile di seconda generazione, si è dimostrato più efficace della chemioterapia contenente platino.
Tale superiorità è stata dimostrata in due studi randomizzati di fase III, denominati LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6, nei quali afatinib è stato confrontato rispettivamente con cisplatino + pemetrexed e con cisplatino + gemcitabina. Endpoint primario di entrambi gli studi era la sopravvivenza libera da progressione.
Al meeting ASCO 2014 erano stati presentati i risultati di un'analisi combinata dei due studi suddetti, condotta con l'obiettivo di descrivere la sopravvivenza globale, endpoint secondario, nella casistica complessiva, e separatamente nei sottogruppi di pazienti con ciascuna delle due mutazioni "comuni", ovvero la delezione dell'esone 19, e la mutazione L858R dell'esone 21.
Adesso i risultati di tale pooled analysis sono stati pubblicati su Lancet Oncology.
In entrambi gli studi LUX-Lung, erano eleggibili pazienti con NSCLC avanzato in stadio IIIB – IV, candidati al trattamento di prima linea. I pazienti erano randomizzati a ricevere afatinib oppure chemioterapia contenente platino, in rapporto 2:1. La randomizzazione prevedeva stratificazione per il tipo di mutazione di EGFR (delezione dell'esone 19 vs L858R dell'esone 21 vs altre mutazioni), e anche per l'etnia nel solo LUX-Lung 3 (l'altro studio era interamente condotto in Asia).
Complessivamente, 345 pazienti sono stati randomizzati nello studio LUX-Lung3 e 364 pazienti nello studio LUX-Lung6. L'analisi pubblicata su Lancet Oncology è stata eseguita dopo un follow-up mediano di 41 mesi in LUX-Lung 3 (62% dei pazienti deceduti) e di 33 mesi in LUX-Lung 6 (68% dei pazienti deceduti).
Nello studio LUX-Lung 3, la sopravvivenza mediana è risultata pari a 28.2 mesi in entrambi i bracci (Hazard Ratio 0.88, intervallo di confidenza al 95% 0.66–1.17, p=0.39), mentre nello studio LUX-Lung 6, la sopravvivenza mediana è risultata pari a 23.1 mesi con afatinib vs. 23.5 mesi con la chemioterapia (Hazard Ratio 0.93, intervallo di confidenza al 95% 0.72–1.22, p=0.61).
Nell'analisi combinata dei casi con le mutazioni comuni, randomizzati in entrambi gli studi, la sopravvivenza globale è risultata significativamente più lunga con afatinib rispetto alla chemioterapia: 27.3 mesi vs 24.3 mesi (Hazard Ratio 0.81, intervallo di confidenza al 95% 0.66 – 0.99, p=0.037).
In ciascuno dei 2 studi, considerando il sottogruppo di pazienti con la delezione dell'esone 19, la sopravvivenza globale è risultata più lunga con afatinib che con la chemioterapia: 33.3 vs 21.1 mesi in LUX-Lung3 (Hazard Ratio 0.54, intervallo di confidenza al 95% 0.36–0.79, p=0.0015); 31.4 vs. 18.4 mesi in LUX-Lung 6 (Hazard Ratio 0.64, intervallo di confidenza al 95% 0.44–0.94, p=0.023). Nel sottogruppo di pazienti con la mutazione dell'esone 21, al contrario, non sono state riportate differenze significative di sopravvivenza globale tra afatinib e chemioterapia.
Già prima della pubblicazione della analisi combinata, afatinib era stato approvato dale autorità regolatorie come trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato e mutazione di EGFR, dal momento che i due studi randomizzati LUX-Lung 3 e 6 avevano dimostrato un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione e in termini di risposte obiettive.
In tutti gli studi condotti in questo setting, peraltro, l'elevata percentuale di crossover (ovvero di pazienti che, assegnati al braccio di controllo, hanno poi comunque ricevuto un inibitore di EGFR dopo la progressione di malattia) è stata dal primo momento invocata come possibile spiegazione dell'assenza di dimostrazione di un beneficio in sopravvivenza globale.
L'analisi combinata dei due studi LUX-Lung è la prima dimostrazione di un beneficio significativo in sopravvivenza globale con un inibitore di EGFR rispetto alla chemioterapia. L'editoriale che accompagna la pubblicazione su Lancet Oncology sottolinea che tale dato non è necessariamente la dimostrazione diretta di superiorità dell'afatinib rispetto a gefitinib o erlotinib. In prima ipotesi, la differenza in OS tra gli studi condotti con i 3 farmaci potrebbe essere dovuta alla scarsa potenza per questo endpoint secondario, e quindi al caso, oppure ad un'effettiva maggiore efficacia dell'inibitore irreversibile rispetto ai precedenti.
Il dato molto interessante, che va a confermare quanto già ipotizzato sulla base di alcune evidenze ottenute con gefitinib ed erlotinib, è che i due tipi più frequenti di mutazione comune sembrano essere biologicamente distinti, in quanto caratterizzati da una diversa efficacia relativa dell'inibitore rispetto alla chemioterapia: efficacia nettamente superiore nei casi di delezione dell'esone 19, e meno netta nei casi di mutazione dell'esone 21.
