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Patologia polmonare
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Notevole attività del ceritinib nei pazienti con NSCLC ALK+: lo studio di fase I pubblicato sul NEJM
Pubblicati il 27 marzo sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio di fase I del ceritinib, nuovo inibitore di ALK. I dati erano molto attesi, considerata l'elevata potenza (maggiore del crizotinib) del nuovo farmaco negli studi preclinici.
Shaw AT et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014;370:1189-97
Lo studio di fase I prevedeva il trattamento di pazienti con tumore positivo per riarrangiamento di ALK.
Il farmaco era somministrato per via orale e lo studio prevedeva una prima fase di dose-escalation, seguita da un'espansione in cui tutti i pazienti hanno ricevuto la massima dose tollerata (750 mg al giorno).
Lo studio prevedeva sia il trattamento di pazienti non pretrattati con crizotinib, sia di pazienti pretrattati. In questi ultimi, una re-biopsia prima del trattamento con ceritinib ha consentito la caratterizzazione molecolare della resistenza al precedente trattamento.
Complessivamente, sono stati inseriti nello studio 130 pazienti (59 nella fase di dose-escalation e 71 nella espansione alla massima dose tollerata). Quasi tutti i pazienti (122) avevano un NSCLC avanzato, di cui 83 pretrattati con crizotinib e 39 non pretrattati.
Il ceritinib ha prodotto un'elevata percentuale di risposte obiettive, sia sulla popolazione complessiva (58%), sia nel sottogruppo di pazienti in progressione dopo crizotinib (56%). Risposte obiettive sono state descritte anche in pazienti nei quali la biopsia post-crizotinib aveva evidenziato la presenza di mutazioni di ALK associate a resistenza.
Nei casi ALK+ trattati con crizotinib, e in generale nel trattamento dei pazienti trattati con farmaci target, la comparsa di resistenza è la regola, e rimane il principale problema clinico. La pubblicazione del NEJM, pur descrivendo uno studio di fase I, è particolarmente importante in quanto evidenzia un'elevata attività del farmaco sperimentale anche in pazienti in progressione con crizotinib.
Dal punto di vista metodologico, sulla scorta del comportamento difforme di EMA e FDA in merito al crizotinib, sarà interessante valutare il punto di vista delle autorità regolatorie relativamente al tipo di evidenza richiesta per l'eventuale approvazione di nuovi farmaci in setting come questo.
