Nuovo standard terapeutico per pazienti con tumore polmonare ALK positivo?

Lo studio della biologia molecolare dei NSCLC ha aperto le porte all’oncologia di precisione e ci ha consentito di perfezionare il trattamento mirato per sottogruppi di pazienti con adenocarcinoma polmonare, individuando piccole coorti di pazienti con tumori specificatamente addicted a una singola alterazione genica driver.

Nel caso dei tumori con riarrangiamento di ALK (ALK positivi), che rappresentano poco meno del 5% dell’intera popolazione, lo studio PROFILE 1014 (Solomon, N Engl J Med 2014) ha dimostrato che il trattamento con crizotinib – un ALK inibitore di prima generazione – era superiore in efficacia alla chemioterapia con platino in pazienti con NSCLC ALK positivo (PFS mediana 11 vs 7 mesi). In parallelo, i dati del ceritinib hanno confermato l’importanza della strategia (Shaw AT et al, N Engl J Med 2014).

Pochi anni dopo sia alectinib che brigatinib - due inibitori di generazione successiva attivi in pazienti che avevano fallito crizotinib – hanno dimostrato superiorità in efficacia rispetto al crizotinib in prima linea, come noto da due studi randomizzati di fase III. Lo studio ALEX (Peters S, et al. N Engl J Med 2017) ha testato alectinib vs crizotinib dimostrando una superiorità di alectinib in termini di PFS a 12 mesi dalla randomizzazione con una probabilità di essere liberi da progressione pari al 68.4% con alectinib rispetto al 48.7% con crizotinib (HR 0.47, 95%CI 0.34 – 0.65, p<0.001). Lo studio ALTA-1L (Camidge DR et al, N Engl J Med 2018) ha similmente dimostrato un importante vantaggio per brigatinib vs crizotinib con un tasso di PFS a 12 mesi del 67% vs 43% (HR 0.49, 95%CI 0.33-0.47, p<0.001), un tasso di risposte aumentato (71% vs 60%) e una spiccata attività sulle lesioni cerebrali (78% vs 29%).

I dati riportati nella prima pubblicazione del trial ALT-1L erano tuttavia preliminari e basati su una prima interim analisi condotta dopo 99 eventi e con un follow-up mediano decisamente breve (11 mesi nel braccio dei pazienti esposti a brigatinib, 9.3 mesi nel braccio di controllo). Gli stessi autori, nella parte terminale del manoscritto, dichiaravano che solo un follow-up più maturo avrebbe potuto confermare la validità scientifica del risultato e avrebbe permesso di contestualizzare i dati nello scenario delle possibilità terapeutiche con ALK-inibitori.

In questo contesto è da interpretare la recente pubblicazione dello studio, alla seconda analisi ad interim prepianificata con un numero di eventi pari a 150.

Nello studio i 275 pazienti inclusi erano randomizzati 1:1 a ricevere brigatinib (90 mg/die per 7 gg al fine di ridurre il rischio di tossicità polmonare, quindi 180 mg/die) ovvero crizotinib (250 mg bid). Endpoint primario dello studio era la PFS determinata da una revisione centralizzata indipendente in cieco.