Patritumab deruxtecan nel NSCLC EGFR-mutato: in attesa della fase III, vediamo l’attività in fase II

Da alcuni anni, dopo la dimostrazione di superiorità rispetto ai precedenti inibitori di Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), osimertinib è diventato per tutte le linee guida internazionali il trattamento standard di prima linea dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato, caratterizzato dalla presenza di mutazione di EGFR.

Osimertinib si associa a elevata chance di risposta obiettiva, e a un controllo di malattia che mediamente dura circa un anno e mezzo. Purtroppo, analogamente a numerosi altri trattamenti target sia nel tumore del polmone che in altri tumori solidi, l’impiego di questo farmaco a bersaglio molecolare si associa, dopo l’iniziale controllo di malattia, alla comparsa di progressione, corrispondente alla selezione di cloni cellulari caratterizzati da resistenza al trattamento. Ad oggi, la chemioterapia rappresenta l'opzione standard per i pazienti che abbiano sviluppato resistenza all’osimertinib, dal momento che l’attività attesa con gli inibitori di precedente generazione dopo osimertinib è assolutamente modesta.

La ricerca clinica, di conseguenza, si è concentrata sia sull’eventuale miglioramento dell’efficacia del trattamento di prima linea, sia sull’identificazione di strategie efficaci al momento della comparsa di resistenza.

HER3 è espresso in un’elevata percentuale dei casi di NSCLC con mutazione di EGFR, e risulta associato ad alcuni meccanismi di resistenza. Patritumab deruxtecan, abbreviato con la sigla “HER3-DXd”, è un farmaco anticorpo-coniugato (antibody-drug conjugate, ADC), costituito da un anticorpo monoclonale diretto contro HER3 legato a un payload citotossico, inibitore della topoisomerasi di tipo I, il deruxtecan.

Lo studio di fase II pubblicato dal Journal of Clinical Oncology a settembre 2023 ha valutato l’attività e la sicurezza del patritumab deruxtecan nei pazienti affetti da NSCLC con mutazione di EGFR. Nel dettaglio, i pazienti erano pretrattati con inibitore di EGFR e con la chemioterapia a base di platino.

Lo studio prevedeva due gruppi corrispondenti a due diverse dosi: un gruppo riceveva il farmaco alla dose fissa di 5.6 mg/kg, naturalmente per via endovenosa, ogni 3 settimane. L’altro gruppo riceveva invece un dosaggio progressivamente crescente con una titolazione intra-paziente, con 3.2 mg/kg al primo ciclo, 4.8 mg/kg al secondo ciclo e 6.4 mg/kg dal terzo ciclo. Tale strategia di titolazione era nel frattempo testata in uno studio di fase I, sulla base del razionale di una possibile migliore tollerabilità del farmaco rispetto alla dose fissa.

Endpoint primario dello studio era la proporzione di risposte obiettive confermate (objective response rate, ORR), secondo i criteri RECIST 1.1, sulla base di una valutazione centralizzata. Lo studio era stato disegnato e dimensionato sulla base di una ipotesi nulla di attività pari al 26.4% e una proporzione auspicata di risposte obiettive pari al 37%. Tale ipotesi richiedeva l’inserimento in studio di 210 pazienti.