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Patologia polmonare
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Platino sì o platino no? Nel paziente anziano non sempre di più è meglio!
L’analisi congiunta dei due studi MILES3 e MILES4, dedicati al trattamento dei pazienti anziani con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, non evidenzia alcun prolungamento della sopravvivenza impiegando la chemioterapia con cisplatino.
Gridelli C, Morabito A, Cavanna L, Luciani A, Maione P, Bonanno L, Filipazzi V, Leo S, Cinieri S, Ciardiello F, Burgio MA, Bilancia D, Cortinovis D, Rosetti F, Bianco R, Gebbia V, Artioli F, Bordonaro R, Fregoni V, Mencoboni M, Nelli F, Riccardi F, di Isernia G, Costanzo R, Rocco G, Daniele G, Signoriello S, Piccirillo MC, Gallo C, Perrone F. Cisplatin-Based First-Line Treatment of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Joint Analysis of MILES-3 and MILES-4 Phase III Trials. J Clin Oncol. 2018 Jul 20:JCO2017768390. doi: 10.1200/JCO.2017.76.8390. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30028656.
Nel 1999, la pubblicazione dello studio ELVIS sanciva la dimostrazione del beneficio della chemioterapia (nello specifico, si trattava di vinorelbina) rispetto alla sola terapia di supporto nei pazienti anziani (ultrasettantenni) affetti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. La chemioterapia si dimostrava più efficace sia in termini di prolungamento della sopravvivenza che di miglioramento della qualità di vita.
Qualche anno dopo, lo studio MILES non evidenziava alcun beneficio per la chemioterapia di combinazione (nello specifico, gemcitabina + vinolrelbina) rispetto alla mono-chemioterapia.
Peraltro, in quegli anni si accendeva il dibattito sull’opportunità di impiegare la chemioterapia con platino (standard nei pazienti più giovani) anche nei pazienti anziani.
In questi anni, è apparso chiaro che la sola età anagrafica non rappresenta un criterio ottimale per la scelta del trattamento chemioterapico migliore. Molti pazienti ultrasettantenni, se in buone condizioni e sufficientemente “fit” sono regolarmente candidati a ricevere platino nella pratica clinica, con la speranza di riprodurre il medesimo beneficio dimostrato nella popolazione più giovane.
Qualche anno fa, uno studio randomizzato francese, dedicato ai pazienti anziani, ha dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale con la combinazione di carboplatino e paclitaxel rispetto alla mono-chemioterapia, ma tale studio, sin dal momento della pubblicazione, ha suscitato qualche perplessità per la tossicità della combinazione sperimentale, nonché per la difficoltà di candidare a tale trattamento “aggressivo” pazienti dall’età avanzata.
In tale scenario, lo studio MILES-2 aveva dimostrato la fattibilità di una combinazione chemioterapica contenente cisplatino “a dose adattata” per i pazienti anziani, rappresentando quindi la premessa per i 2 successivi studi della serie MILES, appunto gli studi MILES3 e MILES4.
Questi due studi randomizzati sono stati disegnati per valutare l’efficacia dell’aggiunta del cisplatino alla chemioterapia di prima linea per i pazienti anziani affetti da NSCLC. Nati per essere condotti separatamente, gli studi sono stati uniti e analizzati in maniera congiunta, e questo è stato possibile perché, nonostante alcune differenze nel tipo di chemioterapia e in alcuni criteri di inclusione, i 2 studi erano disegnati per rispondere al medesimo quesito.
Nel dettaglio, in entrambi gli studi era previsto l’inserimento di pazienti affetti da NSCLC avanzato, di età superiore a 70 anni, con performance status ECOG 0-1.
- I pazienti assegnati ai bracci di controllo, in ciascuno studio, ricevevano mono-chemioterapia con gemcitabina o con pemetrexed.
- I pazienti assegnati ai bracci sperimentali, in ciascuno studio, ricevevano la combinazione con 2 farmaci, cisplatino-gemcitabina oppure cisplatino-pemetrexed.
Endpoint primario in entrambi gli studi era la sopravvivenza globale.
Ciascuno dei 2 studi era disegnato per evidenziare un hazard ratio 0.75 a favore della combinazione con platino, e in ciascuno dei due studi la registrazione di 382 eventi avrebbe garantito una potenza dell’80% con un test alfa a 2 code pari a 0.05.
Entrambi gli studi sono stati chiusi prima di raggiungere la numerosità prevista, per lentezza dell’arruolamento. I database dei 2 studi sono stati uniti per consentire un’analisi congiunta.
L’analisi è stata condotta in accordo al principio dell’intention to treat.
Nel periodo compreso tra il marzo 2011 e l’agosto 2016, nei due studi sono stati complessivamente randomizzati 531 pazienti (299 nello studio MILES-3 e 232 nello studio MILES-4). Nel dettaglio, 268 pazienti sono stati assegnati al trattamento senza cisplatino (con gemcitabina o con pemetrexed agente singolo), e 263 pazienti sono stati assegnati al trattamento con cisplatino.
L’età mediana dei pazienti randomizzati era pari a 75 anni, il 79% erano maschi, e il 70% aveva un tumore con istologia non squamosa.
Dopo un follow-up mediano di 2 anni, l’analisi è stata condotta con un numero di eventi pari a 384 decessi e 448 eventi per l’analisi di PFS.
Il confronto in termini di sopravvivenza globale non ha evidenziato una differenza significativa tra i bracci: la sopravvivenza mediana è risultata pari a 9.6 mesi con la chemioterapia con platino, e 7.5 mesi con la chemioterapia senza platino (Hazard Ratio 0.86; intervallo di confidenza al 95% 0.70 - 1.05; p = 0.14).
Nessuna differenza significativa tra i bracci è stata osservata anche in termini di qualità di vita globale.
La chemioterapia con platino è risultata associata a un vantaggio significativo in sopravvivenza libera da progressione (PFS mediana pari a 4.6 mesi con platino e 3.0 mesi senza platino, Hazard Ratio 0.76; intervallo di confidenza al 95% 0.63 - 0.92; p = 0.005), e in proporzione di risposte obiettive (15.5% vs 8.5%; p = 0.02) ma a prezzo di un significativo incremento delle tossicità ematologiche, della fatigue e dell’anoressia.
Sulla base dei risultati dello studio, gli autori concludono che l’aggiunta del cisplatino alla mono-chemioterapia non migliora significativamente l’outcome dei pazienti anziani affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, né in termini di quantità di vita (sopravvivenza globale), né in termini di qualità di vita.
I due studi sono stati interrotti prima di raggiungere la numerosità campionaria inizialmente prevista dai rispettivi disegni, ma l’analisi combinata consente di rispondere al quesito relativo all’efficacia del cisplatino con una potenza accettabile. A distanza di tanti anni dai primi studi che avevano dimostrato l’efficacia della mono-chemioterapia nei pazienti anziani, e a distanza di qualche anno dalla dimostrazione di superiorità della chemioterapia con platino (nello specifico, carboplatino + paclitaxel, che in uno studio francese si era dimostrato significativamente migliore rispetto alla mono-chemioterapia), si può considerare ancora d’attualità il quesito relativo all’efficacia del platino nei pazienti anziani? La risposta è decisamente sì.
Ormai tutta la comunità oncologica concorda sul fatto che non può essere il semplice cut-off anagrafico a decretare l’eleggibilità per il trattamento sicuramente più tossico e potenzialmente più efficace. E’ ovvio che anche la casistica inserita negli studi MILES3 e MILES4 soffre di un bias di selezione: ad essere randomizzati non sono stati i pazienti che il medico giudicasse sicuramente fit per ricevere il platino, né i pazienti che fossero presumibilmente troppo fragili per essere randomizzati e “rischiare” quindi di ricevere il platino. Esclusi quindi gli “estremi”, ad essere randomizzati sono stati i pazienti nei quali prevale l’incertezza sulla positività del rapporto tra rischi e benefici della chemioterapia con platino. Ebbene, i risultati dell’analisi combinata di MILES3 e MILES4 suggeriscono che, in tali casi, il platino aggiunge veramente poco, e probabilmente il miglior trattamento, quando il paziente è candidato a chemioterapia, rimane la mono-chemioterapia, caratterizzata da una tossicità decisamente inferiore e da un outcome sostanzialmente sovrapponibile.
Le linee guida AIOM (edizione 2017) già discutevano i risultati dell’analisi congiunta degli studi MILES3 e 4 (in quanto presentata al meeting ASCO del 2017), e recitano che “in pazienti anziani non selezionati, la monochemioterapia dovrebbe essere presa in considerazione come trattamento di prima intenzione” (raccomandazione positiva forte) e che “in pazienti anziani selezionati, una doppietta con carboplatino può essere presa in considerazione come trattamento di prima intenzione” (raccomandazione positiva debole).
