Patologia polmonare
Sabato, 20 Dicembre 2014

PROFILE 1014: cronaca di un risultato annunciato?

A cura di Massimo Di Maio


Anche prima della pubblicazione dei risultati, molti avrebbero scommesso sul risultato favorevole dello studio, che ha confrontato crizotinib alla chemioterapia di prima linea del NSCLC avanzato ALK+. Lo studio è ora pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, Felip E, Cappuzzo F, Paolini J, Usari T, Iyer S, Reisman A, Wilner KD, Tursi J, Blackhall F; PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.

Mentre negli USA il crizotinib è utilizzabile anche in pazienti con NSCLC avanzato ALK+, non pretrattato con chemioterapia, in Europa il farmaco è stato approvato dall'EMA, e quindi registrato in Italia, come trattamento di seconda linea dopo fallimento della chemioterapia di prima linea.

In verità, le elevate percentuali di risposte obiettive, e la sopravvivenza libera da progressione nettamente migliore, seppure in un confronto indiretto, rispetto a quanto si ottiene con la chemioterapia, avevano già fatto ritenere a molti che il farmaco biologico rappresenti la prima scelta per i pazienti ALK+. Mancava la dimostrazione formale in uno studio randomizzato, che è ora pubblicato sulle prestigiose pagine del New England Journal of Medicine.

Lo studio PROFILE 1014 era uno studio randomizzato di fase III, dedicato ai pazienti con NSCLC avanzato ad istologia non squamosa, selezionati per la positività di ALK, che non avessero ricevuto un precedente trattamento sistemico per la malattia avanzata.

I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano crizotinib, alla dose standard di 250 mg due volte al giorno, mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano chemioterapia con cisplatino (75 mg/m2) o carboplatino (AUC5-6) in combinazione con pemetrexed (500 mg/m2), ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli. Lo studio permetteva il crossover a crizotinib per i pazienti assegnati al braccio di controllo, che fossero andati in progressione di malattia.

Endpoint primario della sperimentazione era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da revisione indipendente. Con 229 eventi, lo studio aveva una potenza statistica dell'89% nell'evidenziare un prolungamento del 50% della PFS (da 6 mesi ipotizzati con la chemioterapia a 9 mesi auspicati con il crizotinib), con errore alfa a una coda 0.025.

Lo studio ha soddisfatto l'endpoint primario: la sopravvivenza libera da progressione è infatti risultata significativamente più lunga nel braccio di pazienti assegnati a crizotinib, rispetto al braccio di pazienti assegnati a chemioterapia. Nel dettaglio, la PFS mediana è risultata pari a 10.9 mesi nel braccio sperimentale, rispetto a 7.0 mesi nel braccio di controllo (hazard ratio 0.45; intervallo di confidenza al 95% 0.35 - 0.60; p<0.001).

La proporzione di risposte obiettive è risultata pari al 74% con crizotinib, rispetto al 45% con la chemioterapia (p<0.001).

La sopravvivenza globale, endpoint secondario dello studio, non è risultata significativamente diversa tra i 2 bracci (hazard ratio 0.82; intervallo di confidenza al 95% 0.54 - 1.26; p = 0.36); la probabilità di sopravvivenza ad 1 anno dalla randomizzazione è risultata pari all'84% nel braccio assegnato a crizotinib, e al 79% nel braccio assegnato alla chemioterapia.

Per quanto riguarda la tollerabilità, lo studio ha confermato gli eventi avversi più comunemente riportati con crizotinib, ovvero i disturbi della vista, la diarrea, la nausea e l'edema.

Rispetto alla chemioterapia, crizotinib ha determinato una miglior riduzione dei sintomi legati al tumore del polmone, e un maggiore miglioramente della qualità di vita.

In Italia, coerentemente con l'indicazione ricevuta dall'European Medicines Agency, il crizotinib è al momento utilizzabile (legge 648) nei pazienti ALK+ al fallimento della chemioterapia di prima linea.
Le linee guida AIOM (edizione 2014) recitano: "A partire dal 2013, crizotinib in Italia è stato inserito nell' elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996 n.648, per l'indicazione terapeutica: «Trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato». Al momento, questa indicazione rispecchia la evidenza prodotta dallo studio di fase 3 condotto in seconda linea. Nel 2014 sono stati presentati i risultati dello studio randomizzato di confronto con la chemioterapia (cisplatino o carboplatino + pemetrexed) come trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato selezionato per la presenza di traslocazione di ALK: tale studio ha evidenziato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione e un aumento significativo della proporzione di risposte obiettive nei pazienti trattati con crizotinib. I risultati di tale studio, al momento, non hanno determinato una modifica dell'indicazione e della rimborsabilità del crizotinib."

Lo studio PROFILE 1014 ha sancito formalmente quello che molti ricercatori già sostenevano sulla base dell'attività già dimostrata dal farmaco, ovvero la superiorità rispetto alla chemioterapia anche in pazienti candidati a ricevere trattamento di prima linea.

La pubblicazione del New England Journal of Medicine sottolinea che, in qualche caso, i "paletti" regolatori non sono tempestivamente al passo con le conoscenze scientifiche. Peraltro, è ragionevole che l'indicazione EMA venga aggiornata coerentemente con i risultati dello studio, allo scopo di offrire ai pazienti ALK+, sin da subito, il miglior trattamento ad oggi disponibile.