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Sabato, 15 Settembre 2018

Quando il farmaco per il tumore del polmone funziona bene anche a livello del sistema nervoso centrale

A cura di Massimo Di Maio

L’analisi secondaria dello studio ALEX documenta l’ottima attività di alectinib, indicato nei pazienti con NSCLC ALK positivo, anche nei casi con metastasi encefaliche.

S Gadgeel, S Peters, T Mok, A T Shaw, D W Kim, S I Ou, M Pérol, A Wrona, S Novello, R Rosell, A Zeaiter, T Liu, E Nüesch, B Balas, D R Camidge; Alectinib versus crizotinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study, Annals of Oncology, , mdy405, https://doi.org/10.1093/annonc/mdy405

La positività di ALK caratterizza circa il 5% dei pazienti con NSCLC avanzato, ad istologia non squamosa. La malattia si caratterizza per una incidenza particolarmente elevata di localizzazioni a livello del sistema nervoso centrale, sia al momento della diagnosi sia nel corso della storia della malattia. Di conseguenza, avere a disposizione farmaci efficaci anche sulle eventuali localizzazioni encefaliche ha una grande rilevanza clinica.

Qualche anno fa, il trattamento di questi pazienti è stato radicalmente cambiato dall’introduzione del crizotinib, inibitore tirosino-chinasico di ALK che, dimostrandosi nettamente superiore alla chemioterapia ha rappresentato, negli ultimi anni, il trattamento standard in accordo alle principali linee guida internazionali. Successivamente, sono stati sviluppati numerosi altri inibitori di ALK, tra cui alectinib.

Lo studio randomizzato di fase III ALEX prevedeva l’inclusione di pazienti affetti da NSCLC avanzato ALK positivi, non precedentemente trattati, confrontando alectinib e crizotinib come trattamento di prima linea.

  • I pazienti assegnati al braccio di controllo ricevevano crizotinib, alla dose standard di 250 mg 2 volte al giorno.
  • I pazienti assegnati al braccio sperimentale ricevevano alectinib, alla dose di 600 mg 2 volte al giorno.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e lo studio si è concluso con un risultato positivo a favore di alectinib.

Tutti i pazienti, al momento della valutazione basale, erano sottoposti a valutazione strumentale dell’encefalo, che veniva ripetuta, quale parte della rivalutazione periodica, ogni 8 settimane.

La pubblicazione di Annals of Oncology presenta gli endpoint secondari dello studio, focalizzati in particolare sull’andamento della malattia a livello del sistema nervoso centrale.

L’analisi di sottogruppo della PFS descrive l’outcome nei sottogruppi di pazienti classificati in base alla presenza o assenza di metastasi a livello del sistema nervoso centrale, al momento della valutazione basale, nonché nei sottogruppi di pazienti classificati in base all’aver ricevuto o meno precedente radioterapia.

Altri endpoint analizzati erano:

  • la risposta obiettiva a livello del sistema nervoso centrale;
  • il tempo alla progressione a livello del sistema nervoso centrale, analizzato con un modello a rischi competitivi (in cui ciascun paziente poteva avere come evento la progressione a livello del SNC con o senza progressione in altre sedi, la sola progressione in altre sedi, la morte, e viene considerato per l’analisi il primo dei suddetti eventi).

Lo studio ALEX ha randomizzato complessivamente 303 pazienti.

Di essi:

  • 122 avevano, sulla base della revision indipendente centralizzata, metastasi a livello del sistema nervoso centrale (64 pazienti nel braccio assegnato ad alectinib e 58 pazienti nel braccio assegnato a crizotinib).
  • 43 pazienti avevano lesioni misurabili a livello del SNC (21 nel braccio assegnato ad alectinib e 22 nel braccio assegnato a crizotinib).
  • 46 pazienti avevano ricevuto radioterapia prima della randomizzazione nello studio (25 pazienti nel braccio assegnato ad alectinib e 21 pazienti nel braccio assegnato a crizotinib).

L’analisi di sottogruppo della PFS ha evidenziato un risultato a favore di alectinib sia nei pazienti con metastasi basali a livello del SNC (hazard ratio 0.40, intervallo di confidenza al 95% 0.25 – 0.64) che nei pazienti senza metastasi basali a livello del SNC (hazard ratio 0.51, intervallo di confidenza al 95% 0.33 – 0.80). L’interazione tra efficacia dei 2 trattamenti confrontati e presenza di metastasi a livello del SNC non è risultata statisticamente significativa (P = 0.36), a significare che la superiorità di alectinib vs crizotinib non dipende dalla presenza o assenza di metastasi encefaliche.

L’analisi di sottogruppo della PFS in base all’aver ricevuto o meno precedente radioterapia ha prodotto risultati simili, senza interazione significativa tra efficacia dei 2 trattamenti confrontati e precedente radioterapia a livello del SNC, a significare che la superiorità di alectinib vs crizotinib prescinde dall’eventuale precedente trattamento radioterapico.

La proporzione di risposte obiettive a livello del sistema nervoso centrale è risultata pari a:

  • 85.7% con alectinib, nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia;
  • 71.4% con crizotinib, nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia;
  • 78.6% con alectinib, nei pazienti non precedemente trattati con radioterapia;
  • 40.0% con crizotinib, nei pazienti non precedemente trattati con radioterapia.

Il tempo alla progressione a livello del sistema nervoso centrale è risultato significativamente migliore con alectinib rispetto a crizotinib, sia nei pazienti con metastasi cerebrali basali, sia nei pazienti senza metastasi cerebrali basali (p<0.0001).

L’analisi dimostra che alectinib ha un’attività superiore a crizotinib nel controllo delle localizzazioni di malattia a livello del sistema nervoso centrale. Lo studio prevedeva una valutazione sistematica del SNC sia al momento della valutazione basale che in occasione di ciascuna rivalutazione, il che ha consentito di descrivere con precisione anche il tempo alla progressione a livello del SNC. In particolare, questo ha consentito non solo di descrivere l’attività sulle metastasi note, ma anche l’effetto “protettivo” sulla comparsa di malattia nei casi che erano liberi da localizzazioni encefaliche al momento della valutazione basale.

Gli autori sottolineano che i dati dell’analisi confermano, anche nell’ambito dello studio randomizzato, l’evidenza di attività di alectinib a livello del SNC, che era stata documentata dai dati dei precedenti studi di fase II.

I risultati dello studio ALEX rappresentano un’evidenza importante per la scelta del trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato ALK positivi.

Dal 1 agosto 2018 il farmaco è disponibile anche in Italia, approvato da AIFA per il trattamento in prima linea dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivi per il riarrangiamento di ALK, nonché per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.