- Sei qui:
-
Home
-
Patologia polmonare
- Quando il tumore del polmone EGFR mutato non risponde ai TKI: colpa di CRIPTO?
Quando il tumore del polmone EGFR mutato non risponde ai TKI: colpa di CRIPTO?
Pubblicati sul Journal of Clinical Investigation dati del National Cancer Institute che fanno luce sulla resistenza intrinseca ai TKI nei pazienti con NSCLC avanzato EGFR mutato: identificata un'alterazione, e la cosa interessante è che ci sono già i farmaci che la possono bloccare.
Kang-Seo Park, et al. CRIPTO1 expression in EGFR-mutant NSCLC elicits intrinsic EGFR-inhibitor resistance. Journal of Clinical Investigation, 2014; DOI:10.1172/JCI73048
Nonostante l'elevata attività degli inibitori di tirosino chinasi di EGFR nei casi di NSCLC avanzato selezionati per la presenza di mutazione di EGFR, una percentuale non trascurabile di casi non risponde al trattamento farmacologico, che in altri casi è invece molto attivo.
I ricercatori del gruppo di Giuseppe Giaccone (Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University di Washington) hanno studiato le caratteristiche molecolari dei tumori caratterizzati da resistenza intrinseca.
CRIPTO1, conosciuta anche come teratocarcinoma-derived growth factor 1 (TDGF1), è una proteina di membrana appartenente alla famiglia dell'EGF, frequentemente espressa in numerosi tumori umani e associata ad una cattiva prognosi. CRIPTO promuove la proliferazione cellulare, la migrazione, l'invasione e la transizione epitelio-mesenchimale, attivando MAPK e PI3K/AKT attraverso la pathway di SRC.
Nella pubblicazione del Journal of Clinical Investigation, Giaccone e colleghi descrivono gli esperimenti pre-clinici che hanno chiarito il ruolo di CRIPTO1 nella resistenza intrinseca dei tumori EGFR mutati.
Nelle linee cellulari di NSCLC con mutazione di EGFR, la espressione di CRIPTO1 è risultata associata ad una aumentata fosforilazione (attivazione) di SRC. L'attività di erlotinib e dacomitinib (inibitori di EGFR) risultava condizionata dalla presenza di CRIPTO1: quando iperespresso, gli inibitori funzionano male.
Inducendo l'espressione di CRIPTO1 in linee cellulari inizialmente negative per la molecola e sensibili agli inibitori, l'attività di questi ultimi risultava compromessa, supportando quindi il ruolo di CRIPTO1 come meccanismo di resistenza intrinseca a tali farmaci.
Nel lavoro sono anche descritti gli esperimenti che dimostrano come il knockdown (inattivazione) di SRC sia in grado di ripristinare la sensibilità ad erlotinib in cellule positive per CRIPTO1, inizialmente resistenti all'inibitore.
I risultati presentati sono molto interessanti, perché fanno luce sul meccanismo di resistenza intrinseca agli inibitori di tirosino-chinasi nei soggetti con NSCLC avanzato e mutazione di EGFR.
Il dato è particolarmente stimolante, anche per la potenziale ricaduta pratica: sono già disponibili farmaci che bloccano SRC.
I ricercatori della Georgetown University hanno disegnato uno studio che testerà la combinazione di erlotinib e AZD0424, un inibitore di SRC, nei pazienti con mutazione di EGFR, nell'ipotesi che il farmaco sperimentale possa bloccare i meccanismi di resistenza intrinseca ad erlotinib, come suggerito dagli esperimenti pre-clinici.
